直播精华｜瞿介明：新冠肺炎诊治中近期关注的热点问题——阻击新冠 权威在线（11）

随着大家对新冠肺炎的认识、经验，在一线的诊断治疗、研究的深入，对于各位同仁而言，都有大家特别关心的一些话题。我想作为「阻击新冠 权威在线」第二季的开篇，我作为点题来讲解这方面的内容，在未来的一些专家系列讲座中，会根据具体的话题和大家进行更深入的交流。

今天主要和大家分享以下五方面内容

第一，新冠肺炎诊断标准更新要点，尤其前一阶段武汉有一天突然出现1万多病例，到底是什么问题？后来第六版的诊断标准又进行更新，如何看待这个问题？它的核心在什么地方？
第二，临床宏观到基础微观剖析，也就是尸体解剖和基础病理学的研究，现在已经公诸于世的一些结果，我们再回过来看如何能与临床诊治中所观察到的现象更好地联系起来，尤其是在重症和危重症患者的救治中。
第三，最近一些新的治疗的尝试，有关血浆疗法的临床研究，尽管例数不是很多，但是看到了血浆疗法对重症患者或危重症患者早期所带来的具有希望的效果。
第四，在血浆疗法的基础上，也有人提出是否可以联合，我们叫做血浆的输注，特别是恢复期患者的血浆用于重症患者或危重症患者早期，再加上联合治疗，如白介素6受体的单抗叫做托珠单抗。托珠单抗这样的治疗主要针对炎症细胞因子、炎症风暴这些方面。血浆疗法更多的是作为中和抗体来抑制病毒的复制，所以血浆疗法与托珠单抗这两方面的联合治疗也是作为现在大家特别关注的治疗方法，是否会对重症或危重症患者起到比较好的治疗效果。
第五，简单介绍我国目前新冠治疗主要临床研究的药物。

一、《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第六版）》更新要点

1、取消湖北省内外诊断标准的「双轨制」

这次新冠肺炎疫情的发生主要是在武汉和湖北，新发传染病，尤其是呼吸道传染病，从全世界的新发传染病的规律来看，原发地常常是病例集聚多、增长速度快，其他的地方通常是输入型病例。所以在湖北，尤其是在第五版诊疗方案的临床诊断有这样一个说法，没有核酸检测诊断的时候，临床诊断符合，比如有相应的临床症状、影像学CT表现，尤其是多叶渗出性磨玻璃影，部分也可以有实变，再加上化验检查中白细胞总数正常或降低、淋巴细胞计数下降，符合病毒性肺炎特点的时候，作为临床诊断。采用这种方法的原因是湖北以及武汉集聚了大量有待核酸检测确诊的病人，也就是疑似病人，数量相当多。按照当时湖北省的核酸检测能力，在短时间内很难及时完成这一系列的检查。所以从早诊断、早治疗的理念出发，使得这些病人能够得到及时治疗，而不发展成为重症或危重症，从这种角度在湖北疫区采用这样的临床标准，也是在当下符合临床的实际需要。同时对临床诊断的病人也可以及时隔离，减少作为一个传染源引起更多感染的风险。所以从这两个角度，我认为第五版诊疗方案采用了「双轨制」也是符合当时的实际情况。现在第六版诊疗方案的出台标准是基于全国，尤其是在湖北省内已经达到在短时期内快速收治疑似病例的情况下，目前湖北省内以及全国其他省市病例明显下降，区分省内外没有价值。在这种情形下，湖北省内外都可以使用统一的诊断标准。

更改方案统一分为「疑似病例」和「确诊病例」两类：

疑似病例：一是有流行病学史中的任何一条，且符合临床表现中任意2条；二是无明确流行病学史的，且符合临床表现中的3条。

临床表现：发热和/或呼吸道症状；具有上述肺炎影像学特征；发病早期白细胞总数正常或降低，淋巴细胞计数减少。

确诊病例：需有病原学证据阳性结果（实时荧光RT-PCR检测新型冠状病毒核酸阳性；或病毒基因测序，与已知的新型冠状病毒高度同源）。

2、胸部CT与核酸检测的变与不变

对于一种疾病尤其是肺炎的诊断中，胸部CT诊断和核酸检测存在变与不变。我们在临床思辨过程中，不论是哪个医生诊断肺炎，不论是细菌性肺炎还是病毒性肺炎，不论是新冠肺炎还是流感等，都需要鉴别诊断的过程。第五版诊疗方案增加影像学协助诊断很重要，结合疫情实际情况，为了达到尽早诊断、尽早治疗的目的。而在第六版诊疗方案中，取消影像学诊断，要使用核酸检测的金标准。但是不可否认的是核酸检测目前存在不足。事实上，核酸检测的敏感性和特异性的问题，从四格表统计学的角度来说，评价一种检测方法需要有四个指标，即真阳性、假阳性、真阴性、假阴性，这样的四格表评估后，可以计算出检测方法的敏感性和特异性。但是大家都知道这次新冠肺炎来得非常突然，所以我们根据发现的病原微生物的基因序列，开发的RT-PCR的诊断试剂盒在比较小的样本中进行了验证，还没有进行到大样本的验证，所以它一定是在某种程度上存在假阳性或假阴性的情况。因此，如何不断提高核酸检测的敏感性和特异性，还要有不断提升改进的过程。这次的新冠肺炎，尤其是重症和危重症，包括有些普通型肺炎也是多叶段的病变，很快进入下呼吸道。现在比较多的是使用咽拭子，可能在某种程度上影响检测的阳性率。在第六版诊疗方案中，特别提到鼓励采集痰液或者气管插管的病人采集下呼吸道标本，像支气管肺泡灌洗液等，在这种情况下的阳性率会得到明显提高。核酸检测在这次新冠肺炎中同样也面临一些技术层面等问题。特别是，我们还要注意标本采集后的存放、运输、保存，因为新冠病毒是一个RNA病毒，它的核酸比较容易降解，所以如果这些技术层面没有很好的保障的话，也会影响核酸检测的阳性率。所以我想我们都应该关注来共同改进这些问题，使得核酸检测的阳性率提高。那么，影像学为什么不能替代核酸检测诊断？我认为有两点，第一，在CT、X光片中，我们看到的影像学改变，同种疾病也可以有不同的影像学改变，不同的疾病也可以有相同的影像学改变，所以从这个角度来讲，我们不能把影像学作为黄金标准。影像学提供了作为「疑犯」的重要依据，也就是说影像学有这样一系列表现，我们高度考虑或者怀疑新冠肺炎，从公安破案的角度，它只能说是一个疑犯，而不能确定。核酸检测就相当于是确定「罪犯」的黄金标准，也就是有人证、物证等一系列非常强有力的证据下，可以判定它就是一个「罪犯」，这相当于两者之间的区别。CT影像与核酸的变与不变，不管是由于新冠肺炎湖北地区当时的特殊情况所采取的临床诊断标准，还是我们在通常的肺部感染临床诊断过程中，尤其是新发呼吸道肺部感染的情形下，它是有长期不变的客观的逻辑思维和标准。

3、新冠与非新冠肺炎的鉴别诊断

与此同时，我们在新冠肺炎和非新冠肺炎的鉴别诊断中，还需要强调几点。现在处于冬春季，这次发生的新冠肺炎，我们需要区分几个基本问题。第一，我们一般诊断肺炎一定是有影像学改变，但是这次WHO定义为「COVID-19」，它包括了一些轻型感染，就像流感一样，它没有形成肺炎。流感病毒和新冠病毒都是病毒，但是我们看到很多的流感患者不一定发展成为肺炎，就是一个轻型感染的上呼吸道或者全身的症状。所以第六版诊疗方案中按照新型冠状病毒感染轻症和新型冠状病毒肺炎提出相关疾病的鉴别诊断。第二，在轻型新冠病毒感染中，需与其它病毒引起的上呼吸道感染相鉴别。所以不是一概而论地想到新冠肺炎的轻型感染，忘记其他的病毒感染，或者只想到一般的病毒所导致的上呼吸道感染，而把新冠病毒感染轻型这类患者忽视了。第三，一旦发展成为新冠肺炎后，我们需要同步考虑流感病毒、腺病毒、呼吸道合胞病毒等其他已知病毒性肺炎及肺炎支原体感染的鉴别。在以往没有出现新冠病毒的情形下，每年冬春季节转换的时候，这些病毒导致呼吸道感染肺炎是很常见的，也是导致死亡的重要原因。所以在现有的情况下，尤其是在武汉、湖北以外以病人输入而发生新冠肺炎的地区，像流感病毒、腺病毒这样一些病毒性肺炎与新冠病毒所导致的肺炎的鉴别显得尤为重要。我举一个例子，在上海作为一级响应之后，我们的发热门急诊，每天不同的医院都可能会看诊几十例、上百例的患者。而在上海每家医院真正筛查出来的新冠肺炎，可能也就是几例的情况。那么相当多的发热病人，事实上就是一个普通的上呼吸道感染、流感或者腺病毒肺炎。在这种情况下，我们在鉴别诊断的时候不能顾此失彼。尤其是在湖北和武汉之外的地方，一定要有关注鉴别诊断的逻辑思考和思维。第四，要特别强调的是「对疑似病例要尽可能采取包括快速抗原检测和多重PCR核酸检测等方法，对常见呼吸道病原体进行检测」。在鉴别诊断的时候，不能只检测新冠病毒。第五，明确诊断，及时隔离病人，避免感染，避免医疗资源耗损。

二、临床宏观到基础微观剖析

临床宏观剖析——新冠肺炎早期临床特点分析

这是一篇未发表的文章，来自于我和上海的同道对上海市16个地区25家发热门急诊的一项回顾性研究。红色为新冠肺炎患者，蓝色为非新冠肺炎患者，包括年龄、临床表现、区域分布、白细胞数量、中性粒细胞数量、淋巴细胞数量、影像学表现等。我们可以看到发热门急诊中，确诊为新冠肺炎患者和非新冠肺炎患者存在临床症状的区别，新冠肺炎患者主要症状为乏力、头痛、食欲减退、肌肉酸痛，特别是外周血白细胞和淋巴细胞的降低在新冠肺炎患者中尤其突出。另外，新冠肺炎患者的胸部CT多为双侧多肺炎累及，而其他的非新冠肺炎患者就没有那么明显，所以这方面也存在统计学差异。

病理剖析——新冠肺炎患者尸解病理特点

我们再来看看新冠肺炎患者的尸体解剖结果，分别为左肺、右肺、肝脏、心脏的解剖。可以看到肺脏呈现弥漫性的肺损伤，伴有肺泡腔内细胞及纤维素渗出。肺组织内可见明显的肺泡上皮细胞脱落、透明膜形成，符合经典的急性呼吸窘迫综合征的肺脏病理表现。肺间质内以淋巴细胞为主的单个核细胞浸润，肺泡上皮细胞体积增大，细胞核大，胞浆颗粒状双嗜性，核仁明显，周有空腔样结构，似病毒感染细胞改变。所以为什么在临床上很多的重症患者即使使用了有创机械通气、ECMO，而这些危重症患者的死亡率还是相当高。现在我们看到全国统计的数字，比如湖北以外地区死亡率是百分之一点几、百分之零点几，在湖北地区的死亡率会高一些，但是它是全部人群、全部新冠肺炎的统计。我们回过头来要关注的一个问题，重症患者尤其是危重症患者救治的成功率如何，换句话说就是死亡率如何。从已经发表在《柳叶刀呼吸医学》杂志上公布的病理特点中，肝脏、心脏的改变也是非常明显的，有病毒感染之后的一系列表现，细胞的肿胀，甚至有坏死。从已经发表的危重症患者的结果来看，它的死亡率高达60%以上，非常高。所以我们也和一些同道在分析研判危重症患者即使使用有创机械通气之后，甚至用ECMO之后，死亡率仍然非常高。而在整个临床观察的过程中，常常会观察到两个现象，第一个现象是普通型新冠肺炎患者发展成为重症的时候，一般会出现非常明显的发热，临床症状加重，出现呼吸频率的增加。而重症患者发展成为危重症的时候，也有相当多比例的病人突发高热，呼吸困难进一步加重，出现淋巴细胞的急剧下降或者血小板的急剧下降，甚至患者气管插管中有大量的分泌物、粘液、血性分泌物等等表现出现。

病理生理机制——细胞因子风暴（CRS）为核心

很多的专家认为上述的现象，除了病毒感染产生这样的表现外，由病原体所激发的细胞因子风暴（CRS）是否从中起到较大的加重临床症状的一系列过程。在已经报道的相关研究中，特别发现新冠肺炎危重症患者中白介素6（IL-6）和GM-CSF等与细胞因子风暴密切关联的这些因素明显上升。同样，大量的免疫细胞和组织液聚集在肺部，所以从某种程度上进一步佐证细胞因子风暴。在检验检查中，我们看到淋巴细胞减少、肌酐和肝酶升高、凝血参数紊乱、铁蛋白和C反应蛋白升高。我们现在正在分析研判的一组死亡患者和非死亡患者的对比中做出一个时间曲线图，也印证了这样一个结果，在这个时间点上，从没有给予呼吸机支持，比如面罩吸氧，病情突发变化后，需要给予无创通气或者是无创通气转换成有创机械通气，甚至用ECMO这样的情况下的几个时间节点的比较，都发现了一些与炎症介质、细胞因子明显关联的急剧升高的现象。所以我们觉得从临床宏观层面、微观层面上病理解剖结果看，观察体内相关的检验检查以及细胞因子的变化，这些方面能够相互关联起来，我认为这将为我们更加深入、更加全面的认识了解新冠肺炎，提供了更好的研究依据。不同病毒引发的CRS涉及细胞因子不完全相同，H1N1甲型流感病毒、H5N1禽流感病毒、SARS冠状病毒、MERS冠状病毒以及这次的COVID-19新冠病毒，有些相似，但是很多是不完全一样的，白介素6和GM-CSF在这次新冠肺炎中增高的比例更高一些。所以我认为进一步寻找新冠肺炎相关的病情变化、发展，预测从轻症变成重症、从重症变成危重症相关的一些生物标志物，或者通过建模的方法，我们团队已经发表了一项有关如何预测病毒性肺炎从轻症变为重症的模型的预测研究。这次我们把模型用于新冠肺炎的预测中，最近我们也做了相关的总结和分析，已经成文，希望未来能与大家分享。事实上有相当一部分临床方面的因素，比如年龄超过60岁，有基础疾病（糖尿病、心脑血管疾病、高血压等），多叶段病变，白细胞下降，淋巴细胞下降，有创、无创机械通气的使用频度以及使用后对患者的氧合改善的效果等，这些都是我们在这次研究中发现是可以作为预测患者病情发展的重要的相关因素，但我觉得还不够，所以还希望通过寻找新冠肺炎相关标志物，能否作为判断病情变化严重度转换的重要因素，同时对治疗和干预提供一些新的靶位，我认为这是真正能够提高重症和危重症治疗的成功率，降低病死率的有待研究的方面。清除CRS中细胞因子可成为潜在治疗靶点。这次的白介素6作为一个主要的细胞因子，在这次尸体解剖中也看到了很多的心肌损害。我们希望比如以白介素6作为干预，是否可以研发一些新型药物来干预，或者把一些老的药物用于针对白介素6受体的抗体，我下面会讲到新型药物的探索性研究，这方面也是现在大家所关注的对于危重症治疗的很重要的一种干预和研究。

三、新冠治疗新希望——血浆疗法

从传染病治疗的角度来说，使用康复患者恢复期血浆，经过严格的制备程序，使得血浆在安全的情况下，以及检测它的中和抗体的滴度能够符合治疗效价要求的情况下，将恢复期供体中含有高滴度中和抗体的血浆输注给患者。事实上血浆疗法不是最近才开始使用的一种治疗手段，从人类与传染病作斗争的历史的角度来说，血浆疗法用于传染病治疗已有100多年历史，曾用于治疗SARS、禽流感等新发传染病，还有个别的MERS等新发传染病都曾用过恢复期血浆输注疗法证实有效果，但是研究证明用于埃博拉的恢复期血浆输注疗法没有明显效果。对于这次新冠肺炎来说，在特效药未诞生前血浆治疗可能是抢救重症患者的重要选择之一。国内有些具有资质、技术过关的制备血浆的生物医药企业积极参与了这项工作。这次瑞金医院协助武汉前线进行了10例血浆治疗的总结，首批10例入组的重症患者，其临床症状在24至48小时即获改善，实验室炎症指标和肺部影像学在短期内都得到了具有统计学意义的改善，特别是肺部磨玻璃影有明显的改善。尽管例数比较少，但也是令人鼓舞的结果。特别要强调，这10例重症患者是作为一个探索性的研究，我需要强调不是所有患者都适合需要用血浆疗法，一般的普通型患者不一定需要，如果症状在好转的重症病人也不一定需要进行血浆疗法。我们认为是有进展的重症病人，尤其是没有发展到ARDS之前，因为真正发展到ARDS时的病情已经很严重，可能使用具有高滴度中和抗体的恢复期患者的血浆未必有效，所以我们希望应用血浆疗法的时机是重症或危重症早期，在病程进展到ARDS前应用，阻断病情发展到危重阶段。与此同时要特别强调的是，一定要严格制备血浆，符合我国输血法律法规的要求，生物制药企业必须完全符合我国血浆制备的技术标准，不是一哄而上，要确保血浆的质量、患者的安全。另外，现在我们在武汉前线进一步扩大血浆疗法的入组工作，希望能够完成一项50组与50组的对照研究，对照组是普通的血浆，不是恢复期患者的血浆，这样可以获得进一步证实血浆疗法对新冠患者，尤其是相对早期的重症或危重症患者效果更客观、更全面的评价。

四、新的「鸡尾酒疗法」——血浆疗法+托珠单抗

针对细胞因子风暴，位于安徽省中国科学技术大学生命科学与医学部联合中科大附属医院的同道进行了一项临床研究，使用白介素6受体特异性结合的单抗，特异性结合白介素6受体的药物单抗叫托珠单抗。目前第一阶段的临床研究中14例新冠肺炎患者，11例发热患者体温24小时内全部降至正常；氧合指数均有不同程度的改善；4例肺部CT病灶吸收好转，1例危重症气管插管的患者已经成功脱机。这是他们公布的数据，这14例患者一定在随访过程中，这些患者的情况变化也会随时更新，我们期待这14例患者的疗效，希望近期能够更全面的与大家分享。从现在所看到的报告来说，我觉得这是对危重症患者治疗的令人可喜的方法。所以近期全国也有不少的专家提出了所谓的新的「鸡尾酒疗法」，就是含特异抗新冠病毒抗体的恢复期血浆+抑制细胞因子风暴的托珠单抗，两者联合起来是否会起到更好的作用。至于托珠单抗的治疗，我们瑞金医院去年发表在《美国科学院院刊》（PNAS）有关CAR-T治疗复发/难治多发性骨髓瘤的探索性临床试验中，因为有一例患者出现非常严重的细胞因子炎症风暴，使用托珠单抗后，症状得到明显好转。因此，在CAR-T治疗等产生的细胞因子炎症风暴中也有成功的先例，总体而言是值得去尝试的。最近在武汉前线，托珠单抗治疗新冠患者已经经过伦理委员会的批准。我觉得除了托珠单抗单一治疗、血浆治疗单一治疗这两个方案之外，我们是否对一些危重症患者可以采用联合治疗的方法，我认为也是值得去尝试的。近期国家卫健委成立了以王辰院士作为组长，我也有幸参与作为专家组成员，出版了《新冠肺炎康复者恢复期血浆临床治疗方案（试行第一版）》。对于被输注患者的选择、提供血浆患者的选择等都提出了明确的标准和要求，大家可以参考使用指导意见。这样我们可以更好的把血浆疗法准确应用，使患者获益。

五、细数目前新冠肺炎治疗主要研究药物

最后我想和大家谈谈目前新冠肺炎治疗主要研究药物的情况。一方面是老药新用，比如氯喹、羟氯喹、阿比多尔、克立芝这些大家比较关注的药物；另一方面是未上市的药物，现在在国内甚至在美国已经开始注册临床研究，我会给大家简述Ⅲ期RCT研究，之后的直播中曹彬教授、陈荣昌教授等人会做更加详细的讲解。

老药新用

氯喹、羟氯喹这两个药物原来主要是用于治疗疟疾。大家都知道羟氯喹与氯喹是加了一个羟基的区别，但是羟氯喹更大层面上凸显了免疫调节作用。羟氯喹与氯喹相比，不良反应更少，所以在使用氯喹的过程中大家注意，包括广东中山大学孙逸仙纪念医院现在牵头的有关氯喹的临床研究中，他们开始的负荷剂量比较大，但是有一个逐渐减量的过程，而不是治疗中一直都使用同一个剂量，在这方面要特别注意。如果不减量的话，可能不良反应的发生率会增高。广东中山大学孙逸仙纪念医院的江山平教授已经发表有关磷酸氯喹治疗新冠肺炎的临床研究效果，这是一项探索性研究，第一次发表的例数是几十例，从几十例患者的研究中看到一些效果。他们现在正在做扩大的研究，由钟南山院士牵头，江山平教授以及广东的同道在进行相关的推进工作。有关羟氯喹，上药集团和我们瑞金医院的宁光院长、呼吸与危重症医学科的时国朝主任、感染科的谢青教授、呼吸与危重症医学科的汤葳教授等同道，都在推进羟氯喹的研究工作。按照研究进度到了中期，所以下个星期初我们会对中期的研究结果进行分析，评判羟氯喹和对照组的疗效、安全性评价。老药新用的时候，我们一定要尽可能设计RCT研究，或者是对照研究，这样能够才能客观的进行相关的临床疗效评估，而不是单纯简单一组观察性研究，没有设置对照组，这样很难用科学、公正、客观的方法来评价临床效果。阿比多尔这个药物，在武汉的医务人员中也使用了一些预防的治疗，张劲农主任近期会发表相关的文章。我带领我们的团队也进行了一项阿比多尔的对照研究，全国将近有20多家单位共同参与，这项工作差不多近期到达中期的入组数量了。我们期待这些结果出来后，不论是否有效，有一个比较客观的科学评价。大家在前期看到了关于克力芝治疗新冠肺炎的相关报道，总体上这个药物在临床的疗效好像没有明确的肯定，而且克力芝的不良反应比较明显。所以，目前不推荐应用克力芝药物。

瑞德西韦

瑞德西韦是王辰院士和曹彬教授牵头的一项尚未上市的药物临床研究。我很有幸受邀担任此次临床研究的国际数据安全性评价委员会的主席，全球一共五位委员，所以我也是第一手拿到资料。由于按照规定我们签有保密协议，尽管我们已经开过好几次的专家组会议，但是从目前可以公开的数字，我可以跟大家透露一下具体入组情况。瑞德西韦是核苷类似物，属于RNA依赖的RNA聚合酶抑制剂。RNA聚合酶催化RNA的合成，该药物可通过抑制病毒核酸的合成，所以从这个角度推测瑞德西韦对新冠肺炎可能有效。设计了两项有关瑞德西韦的临床研究，这两部分研究是入组患者的严重程度不同。第一项研究是对于轻中度患者，也是Ⅲ期RCT研究，是一个随机、双盲、安慰剂对照的多中心研究；第二项研究是对于住院的重症患者的疗效和安全性的Ⅲ期、随机、双盲、安慰剂对照的多中心研究，所以这两项研究从设计的等级角度来讲，应该是目前最高等级的。我们非常高兴看到重症患者现在已经入组了229例，需要完成的总样本量为453，已经到达中期，完成了50%。在第一项研究中轻症患者似乎入组较慢，入组了57例，总样本量为308例，可能与武汉前线包括全国各地新发病例数减少有关。所以我们也在呼吁轻中度患者能够参与到这项研究中来，医疗机构能够更积极地参加这项研究，那么就能更好地完成这两项我国牵头的临床研究。这是一个具体的研究流程图，首剂用200mg（50ml）静脉点滴，qd×1天；后续100mg（50ml）静脉点滴×9天，总疗程10天。初期进行筛查，1:1随机入组，分别为标准治疗+安慰剂和标准治疗+瑞德西韦，观察时间点有10天、14天、21天和28天这样地疗效和安全性。从目前来讲，这项实验还正在进行，我们也期待完成之后能够将结果尽快面世。我想今天重点就从这五方面分享目前大家关注新冠肺炎疫情的一些热点话题，尤其是在临床诊断和治疗方面。我所阐述的内容不可能把大家关注的热点完全覆盖，所以也有一些大家很关心的话题，但是我没有讲到的，接下来我们在互动当中也可以进行交流，谢谢大家。

答疑与讨论

王一民：我归纳了几个大家比较关心的问题。第一，对于肺部感染而言，病原学诊断一直是一个非常大的问题，它不仅是因为这次新冠肺炎才凸显出来，我能从很多基层医生的提问中感受到，他们甚至可能第一次才了解到核酸检测方法对于呼吸道感染的诊断价值，如何看待核酸检测的阴性、阳性。您觉得对于基层未来对于病原学诊断的思考，核酸检测诊断是否应该多开展一些？对于病原学诊断的方法，我们多尝试更多的方法应用到基层，这会是我们未来的趋势吗？

瞿介明：这是个很好的问题。近几年来，特别是新冠肺炎发生以后，这确实是一个我们必须要全面分析和梳理的问题。第一，对于肺炎的诊断，尤其是新发肺炎的诊断显得尤为关键，像这次的新冠肺炎，如果没有病原学诊断，对于病毒而言，传统方法无法检测，所以要用核酸检测的方法；对于大多数细菌而言，可以进行培养，少数的细菌通过培养方法无法检测，也要用其他的特殊方法。所以我认为总体原则，在我国也好，在国际上也好，对感染性疾病包括肺部感染在内，我们应该大力提倡有条件的医疗机构开展病原学诊断，包括传统的培养或者血清学的诊断方法，比如抗体的检测方法、抗体滴度的检测方法、抗原的检测，像病毒一些难以检测的病原体，可以做RT-PCR或者PCR方法，甚至二代测序，这样可以在很大程度上提高诊断的准确率和缩短诊断的时间。由于很多的传统培养方法或者其他检测方法时间较长，但是对于重症患者来说，我们更加需要应该在更短的时间内能够检测出来的方法。

第二，对于肺部感染而言，我们需要大力发展病原微生物检测，尤其是不明原因肺炎。重症且患有基础疾病的人群感染后病情发展迅速，这个情况下我们需要更快明确是什么病原体，这样进行针对性治疗的效果才会更好，提高治疗的成功率。

第三，特别强调，不是所有的医疗机构都具备开展病原微生物的检测资质合能级，尤其是核酸检测。在病原微生物检测中，一定要符合国家对病原微生物检测的实验室标准。如果采用PCR方法检测病毒，尤其是呼吸道病毒的话，除了PCR实验室检测的标准以外，还需要生物安全两级和对呼吸道病毒检测实验室的通风设备等要求，这样确保实验室的安全，是整个检测的前提。如果在实验室检测不安全的情况下，会造成实验室人员感染，造成实验室作为一个传播源的重要发源地。最近我们国家也在进行在未来实验室检测的能级提升和标准化建设的相关的顶层设计方案研究，我想这也很重要。所以大家应该能够理解到病原学诊断对于呼吸道感染重要性，我们要坚持这一点。

王一民：从您刚才介绍的我们对于疾病的认识来说，我想提两个小问题。第一个问题是关于细胞因子风暴的概念，曾经有学者探讨过，说想把这次新冠肺炎简单化理解，第一种观点是他发现新冠肺炎更像是病毒引起的脓毒症（sepsis），一般来说可能是脓毒症细菌引起脓毒症较多或者关注的较多，他的证据是他发现SOFA评分是一个评价新冠肺炎预后特别好的标志，另外他发现新冠肺炎的脓毒症证据是也存在很多类似于器官功能衰竭的早期风险的评估，包括很多炎症因子暴露的情况，所以他不想提出炎症因子的概念，他觉得用脓毒症就能解释这个问题。第二种观点，更像是呼吸医生的观点，我们发现新冠肺炎就是引起ARDS的一种肺炎，用严重的缺氧是否就能解释病人的全貌以及器官衰竭。您如何看待这两种观点？

瞿介明：目前这两种学术观点可能不能确切的说哪方一定对或错，他可能是从不同病人的人群中分析，即普通型、重症和危重症。如果他更多的是从危重症的角度分析，病人多功能衰退，用SOFA评分都能够比较好的判断预后等，所以从这个角度来讲，更多的是适合危重症病人。但是我们不要忘了，这次的新冠病毒感染有相当多的病人发生了肺炎，普通型可能具有自限性，部分是重症，重症里面也相当多的比例好转，但是有一部分重症病人发展成为了危重症。我们现在还没有非常权威的数据，但是从目前的数据来看，只是说普通型病人有10%左右的病人发展成为重症，重症里面有一定的比例发展成为危重症，是这样一个概念。所以从疾病的发生过程来看，我们觉得开始肯定是病毒首先侵犯了呼吸道，从上呼吸道到下呼吸道，当然现在有些研究表面肠道里面也有作用的靶位，消化道也可以同时感染，但事实上主要还是在呼吸道，尽管呼吸道和消化道在胎儿形成过程中都属于中胚层发育得来，有可能里面有很多同源的，所以比如病毒性感染的普通感冒会存在胃肠性感冒，可能存在这个关系，但总体上我们看到的绝大部分还是上呼吸道感染后发展成为肺炎，之后一部分发展成为重症，一部分成为危重症，还有相当多的病人好转。因此，还是要从肺炎普通型到重症到危重症这样的过程来看待这个问题。

如果从这个问题来看，我想我们应该两部分兼顾，不是单纯的呼吸医生认为这就是一个肺炎，肺炎以后变成ARDS，然后我们针对肺这一方面局部，但是到了危重症或者重症向危重症发展，可能相当多的病人的比例是病毒血症，不但在肺，同样到了血液、肝脏、肾脏、骨髓或者其他的组织中，现在还没有看到脑部相关的报告。病毒到一个地方复制，病毒没有清除，同样会由它所触发的细胞因子炎症风暴影响相关脏器，所以会出现多功能脏器衰竭等。这种情况下如果只从肺的局部的ARDS的角度进行治疗，显然不够。而对于相当多的病人是普通型或者一般的重症病人，可能就是通常意义上的肺炎。对于流感而言，大部分病人没有发展成为肺炎，但是发展成为肺炎以后引起的问题，特别是有基础疾病的病人也有很多发展成为重症、出现病毒血症，有很多的研究都证实。所以我个人认为应该把这两方面在临床诊断治疗中，特别是在治疗的综合考虑中，两部分兼顾才比较完整。

王一民：是的，就像瞿院长最后说的，这可能会决定于我们未来的治疗策略有所不同。认为是病毒血症或者脓毒症，我们会非常关心抗病毒药物的使用，如果我们关注ARDS等器官衰竭，可能会在器官支持方面考虑很多办法，所以这两者结合一定是对重症或危重症病人很重要。还有一个小问题，您刚才也介绍了王福生院士发表在《柳叶刀》杂志的文章，这篇病理解剖似乎告诉我们这例死亡病人几乎类似于弥漫性肺跑损伤（DAD）的情况，而我们现在看到刘良教授发布的病理尸检的结果，包括之前钟南山院士提前透露给我们的信息，都告诉我们病理中在肺脏看到很多大量的黏液形成。从这种病理上的认识会影响到未来第七版甚至第八版治疗方案中的一些治疗策略的变化吗？

瞿介明：尸体解剖、病理研究非常重要，对于我们认识疾病中作为极其关键的一方面，所以在西方国家对于一些不明原因的死亡，法律规定要进行尸体解剖。我国在这次新冠肺炎中已经开始做这方面的工作了，我想对于我们认识新冠肺炎肯定有很大的帮助。不同尸体解剖的结果，有共性的地方，也可能有不完全一样的地方。因为每个病人疾病的发生发展过程、治疗情况、病情演变的过程可能不尽相同，但是我们现在做的都是尸体解剖，就是同一个终点，死亡后的病理学的改变，所以我们可能在中间要观察两方面。第一，不管哪个研究报告，要找到病理解剖中的共性。现在叫做病因探查团队，我对他们特别尊重，这些病理科的专家、病理解剖的专家非常投入，而且很不容易，很辛苦。病理解剖结果给我们认识新冠肺炎可以提供更加系统全面的从疾病的发生、发展、病因这样本质的角度更深了解，尤其我觉得病理解剖中更多寻找共性的这些改变和特征很重要。但是我们不要忘记，因为这些尸解都是终点的，所以会有个性的不同。我认为由于个性不同，应该要分类研判，这很重要，共性的特点可能未来对我们研究疾病、完善方案、提高危重症病人的救治成功率等方面会带来很大帮助。

第二，对于不同的个性的情况，我们要慎重对待。刚才提到肺脏的病理中发现有大量的黏液分泌，那么我们要寻找黏液分泌是导致肺泡填塞、气道阻塞，甚至形成气道黏液栓，使得机械通气不能发挥作用，我们要想办法阻断黏液栓的形成，这样会大大的改善通气效率，为这些病人的救治成功提供一个新思路。因此，我认为我们要共同寻找共性的地方，而非共性的发现我们要慎重。

王一民：有关血浆疗法，在给病人输注恢复期血浆的时候，会给这样的血浆进行哪些检测？包括新冠抗体的检测，我想一定会有。您刚才也提到，如果有高滴度的带有新冠病毒抗体的免疫球蛋白，也许是更好的一个方案。对于恢复期血浆，大家现在非常关心是否进行了抗体的检测，抗体检测的水平大概是什么情况？有什么差异？

瞿介明：首先，恢复期病人的血浆，对于供浆者而言，有相应的一系列的条件，与平时供浆的条件基本相似，没有什么特别的地方。这些供浆者都要检测相关的病毒，包括乙肝病毒等一系列传染病病毒。输注的病人也要检测血液中是否有新冠病毒，如果他的血液里面有，再输注进去也是不安全的。所以通过生物技术把血液中可能存在的有害成分灭活，甚至把它滤掉，这也是属于采集血浆的时候要做到的事情。如果血浆未能达标，不能使用。我认为总体原则必须按照上述标准进行，有这样一个前提后，要判断采集的恢复期血浆对病人是否有效，要测定中和抗体的滴度，理论上来讲，目前至少要有滴度的增高，进行倍比稀释，例如1：160、1：320、1：640，如果滴度越高，可能治疗效果越好。但是至少要设定一个最基本的基线，一般设置1：160以上滴度的情况下，可能对病人有效。所以要有一个基本的要求，而不是采集血浆后不测定滴度就给病人使用，如果这是一个新冠肺炎恢复期的患者，但是他所献血浆滴度没有达到滴度水平，事实上不能作为候选血浆，不能给病人进行血浆治疗，所以这两方面都要兼顾。

王一民：好的，谢谢您。下面还是关于血浆的一个问题，在设定其他的临床研究时，比如对于药物来说，设定好对照组，但是如果是恢复期血浆的研究对照，也是设定其他的血浆吗？如何对这样的研究去设定对照组，如何关注在临床实验中可能产生的不良事件？

瞿介明：到目前为止，包括我刚才提到的H1N1、SARS、MERS这些研究的时候，都有文章报道恢复期血浆治疗，但是设置对照研究的文章比较少，或者是没有，因为确实非常困难。但是我们认为，如果不是做完全的对照研究，不一定做非常严格的RCT研究，因为血浆到底是恢复期血浆还是一般的血浆，很难做到真正的双盲RCT研究。如果有一个对照研究，是否能更好的评估血浆治疗效果合安全性，所以我们希望有这样一个研究，研究方案我们在完善推进中。现在因为进行恢复期血浆治疗的研究，有10例已经看到成功的苗头，所以在扩大血浆疗法没什么问题。我们是这样考虑的，基础治疗不变，两组都有抗病毒治疗和其他治疗，就像瑞德西韦一样。刚才我讲到了瑞德西韦是一项Ⅲ期、随机、双盲、安慰剂对照的多中心研究，事实上我们也不清楚病人是否使用的是瑞德西韦，因为安慰剂制作成与瑞德西韦药物完全一样，只有统计或者揭盲以后才知道病人用的是哪种药物。但是我们要知道，两组的基础治疗一样，包括病人需要的一系列的相关的支持治疗、抗病毒治疗等，这种情况下对于伦理而言是可行的。因此，我们要非常严格的执行，但做不到双盲，但是基础治疗这两组是匹配的，也就是说这个病人我不用给他恢复期血浆输注，另外一个病人用普通的血浆，两组的其他治疗是一样的，这样病人的安全是有保障的，这个实验就能够比较好地完成。

王一民：好，谢谢瞿院长。还有一个关于治疗的问题，您提到了托珠单抗，托珠单抗主要针对白介素6，您列举了这次新冠肺炎的炎症因子的监测，其实有很多的炎症因子都会发生变化。目前除了已经在研究的针对白介素6受体的单抗，还有其他正在设计或者期待的其他类型的针对炎症因子的药物吗？比如哪怕就是激素广谱的针对炎症因子这样的药物，您怎么看？

瞿介明：从目前来看，首先，前期我个人觉得大家的精力都是较多的放在救治病人上面，这是非常必要的。但同时对于新冠肺炎，尤其是新发的呼吸道重大传染病，我们还是因为从知甚少，逐渐对它有所了解，然后比较全面的了解，有这样一个过程。那么研究也是一样，前段时间很多人反对研究，说你们都去做研究、发论文，会不会影响救治病人，我认为两者应该统筹兼顾好，救治病人是最重要的。不管是临床研究，还是对新冠肺炎本质的研究，比如对病毒的研究、认识，对发病的病理生理的过程的研究，还是其他研究，包括细胞因子炎症风暴研究，本质上都是为了我们能够更好地提供给病人新的救治方法，提高救治成功率服务的。所以但凡是为了病人诊治的科学问题出发、提高救治成功率出发的临床研究或者相关研究，我们还是应该积极鼓励，否则永远对这个疾病没有认识，无法真正能够达到改善提高这些病人的治疗成功率。这是我的个人观点。

第二，我觉得这几年我们呼吸与危重症医学科在钟南山院士、王辰院士以及全国同道的共同努力下，我们学科的建设，从整体规划建设、标准化的建设、人才梯队的建设，包括诊治能力的提升、对重症病人救治能力的提升、整个队伍的建设、PCCM专科医生的培训等这一系列系统的设计，很好的为我们作为呼吸与危重症医学科专家、同仁在这次抗击疫情中发挥重要的主力军的作用，所以我们要充分看到了这样的效果。与此同时，呼吸与危重症医学科的同仁们要在积极救治病人的同时，就科学问题、疾病的本源、发生发展的过程进行相关的探究。唯有这样，才能够真正提升我们未来的学科发展核心竞争力。

第三，回到大家特别关心的问题上，我们看到的这些本质的问题很多是到了重症或者重症发展成危重症过程中的现象。我觉得这个现象对我们了解如何转变为重症、如何从重症发展成危重症很有帮助。所以对于炎症细胞因子风暴的探究，不能只局限于现在这一个层面的了解，我觉得还要做更深入的了解。因为就像您提到的，有些药物单抗可能只针对一个靶位，比如白介素6受体只作用于这一个部位，但是如果我们使用了托珠单抗非常好，那它可能作为一个主要的药物单抗，现在由于研究的量还比较小，只是十几例病人，如果扩大研究后能回答这个问题，说明这个药物可能解决了相当多的问题了。如果在扩大的研究中发现并没有我们想象的那么好，一定除了白介素6以外，还有其他因素存在，所以我认为我们不能就满足于目前看到了白介素6这个现象后，就觉得已经完成任务了，事实上还有很长的路要等着我们进一步研究。至于激素方面，从现在已经发表的文章，包括现在武汉、上海等同道正在总结的数据来看，激素作为一个广谱的药物来说，从目前有限的样本量，我们大概在五六百例病人中没有发现激素对重症或危重症病人病情的演变发展、预后等有明显改善的效果，当然样本量增加以后的结果如何目前还不知道。所以在另一方面就回答了您刚才提到的问题，从广谱的角度来说，未必是能够真正撒一个网捕所有的鱼，其实不一定是这样的诊治思路，也不等于对所有的病毒性肺炎都有效。2003年SARS的时候，使用激素在某种程度上有不少的病人得益，研究结果也显示如此。但是我们看到这次新冠肺炎的结果，从现在发表的文章中没有肯定激素的使用会使病人得益，所以还有很多未知值得我们去研究。

王一民：谢谢瞿院长。正如瞿院长所说，我听到了呼吸与危重症医学人在这次战役中的三个担当，我们是临床救治的一线担当；我们是开展甚至是这次救治团队中能够起到领军人和主力军的担当；还有我们在未来和现在的临床研究中的担当。所以我们相信呼吸与危重症医学科的同道们一定能在未来作出更多的贡献。最后能否麻烦您鼓励一下大家，再总结一下今天的内容，谢谢。

瞿介明：好的，谢谢。我今天特别高兴和王一民医生一起在呼吸界平台与大家进行互动交流，尤其是把最近大家比较关心的热点问题，从我个人的角度同大家分享。我特别希望未来像这样在平台上交流的机会越来越多，包括有专业的直播、科普的直播等方面与大家共享知识。我想很重要的一点就是我们要带着从一线的情况、一线的科学问题、一线的临床救治的实际问题、一线的需求出发，这样会让呼吸与危重症医学科的同仁们能够更好地把握对新冠肺炎疫情的大方向，同样也能把握我们学科未来发展的大方向。

总而言之，希望呼吸与危重症医学科的同仁们，把我们未来的建设能够在呼吸疾病的诊治能力方面得到极大提升，尤其是危害人民群众严重的呼吸疾病的诊治水平以及对危重症救治能力的提升，我们回答临床关键问题、科学问题、需求问题和临床基础研究的能力都能不断提升，成为我们国内医学界的中流砥柱的一个强学科。所以我们也希望大家共同努力，从这次抗击新冠肺炎疫情中，从我们自身做起，从现在做起，在原有的基础上，我们能够发展得更好，取得更大的成绩，能够站上更高的台阶。

最后，从这次疫情出现以后，不管是在武汉一线还是在各个省市一线参与疾病的发现、诊治，还是到定点医院、到武汉、到湖北等地驰援的所有呼吸与危重症医学科的同仁们，以及所有的医生、护士、参与科学研究的所有研究人员，我想借此机会对你们表示衷心的感谢和崇高的敬意，感谢你们的付出，同时我们有信心打赢这场防疫战，也期待我们胜利的日子的重逢！谢谢！

专家介绍

瞿介明

教授，主任医师，博士生导师，上海交通大学医学院附属瑞金医院党委书记，中华医学会呼吸病学分会主任委员，中国医师协会呼吸医师分会副会长及上海医师协会呼吸分会会长，上海市医学会呼吸分会前主任委员，上海市医学会副会长。

感谢江西青峰药业对本季直播的大力支持！

感谢赛诺菲巴斯德对本次直播的大力支持！

本文完

未经许可，请勿转载

本文由《呼吸界》编辑 大奔 整理、Jerry 排版，感谢瞿介明教授的审阅修改！

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