【原创】抗体工程系列二：Cytomx开创Probody技术平台，张江生物fast-follow不忘二次创新
本文为抗体工程系列的第二篇文章（上一篇文章可见：抗体工程系列一：pH sensitive型抗体在抗体药物优化中的应用），重要介绍Probody技术平台。Probody由Cytomx开发，是一类独具特色的技术平台：主要用于改善抗体药物的肿瘤靶向性，进而提高应用安全性。
一、Cytomx开创Probody技术平台
抗体药物近年来经历了快速发展，免疫检点抑制剂、ADC、双特异性抗体等，给许多疾病带来的颠覆性的治疗效果。然而，伴随着抗体药物发展的一个重要挑战是其毒副作用经常严重影响药物的应用。这些毒副作用最主要的原因是抗体药物与某些健康组织细胞表达的药物靶向抗原结合。（On-target in healthy tissue，健康组织中也有靶标抗原，这种中靶效应会引起毒副作用）
针对抗体药物的健康组织on-target引起的副作用，Probody通过提高疾病组织的特异性来改善安全性。Probody的原理是基于肿瘤组织通常会存在更多的蛋白酶如尿激酶（uPA）等，Probody会在肿瘤组织特异性的被蛋白酶激活，在健康组织中则不能被激活而没有活性。（这是由于健康组织的细胞通常会严格调控蛋白酶的表达和分泌，而肿瘤细胞快速增值过程中该调控过程被削弱，大量表达和分泌蛋白酶）
Probody技术的实现途径：在抗体药物轻链末端链接1个屏蔽肽+1个灵活linker+1个蛋白酶底物序列（如uPA底物）。屏蔽肽的作用是屏蔽抗体药物活性，这样在健康组织中，就不会与抗原结合，因而没有中靶效应的副作用。同时在疾病组织中，蛋白酶底物序列会与胞外的蛋白酶反应，切掉屏蔽肽，重建抗体药物的活性。
除了传统抗体，Probody可以应用在多种新型抗体药物中，如免疫检点抑制剂、ADC、T细胞双特异性抗体等，也可以应用到细胞疗法中。
目前，Cytomx的Probody技术平台已经应用到多个在研药物中，其相关产品研发管线如下。
Cytomx围绕Probody及周边技术（如体内蛋白酶造影检测等）申请了160多项专利，构建了森严的专利壁垒。围绕该技术平台Cytomx开发了20多个fisrt-in-class及潜在best-in-class的抗体药物。
二、张江生物：fast-follow同时注重创新
国内方面，张江生物从几年前即开始跟踪该技术（张江生物的抗体药物始终紧跟国际前沿，且与其他企业不同，同时发力多个技术平台如ADC、双特异性抗体、新型抗体等）。近几年来，张江生物发表多篇围绕Probody、Probody drug conjugates（PDC）的文章。从文章来看，张江生物应用该技术开发进度最快应为Pan P。
其技术和设计思路应均来自于Cytomx，PanP靶向EGFR，Cytomx曾发表文章应用probody技术平台，构建基于Cetuximab的probody药物。如下图，Probody改造后的PB1余cetuximab相比，与EGFR亲和力显著下降，活化后则与Cetuximab活性类似（下图C），药效则明显高于cetuximab（下图D）。
对肿瘤增长的控制效果明显优于Cetuximab。
值得注意的是，张江生物在跟踪的同时，做了很多有意义的创新。首先，将改造的样本抗体药物改为更新的全人源的EGFR抗体Panitumumab（帕尼单抗，商品名Vectibix），同时将IgG2亚型换为IgG1亚型，提高ADCC活性（代号Pan）。再通过Probody技术提高其安全性（Pan P）。经过这样的改造，PanP有望成为全新的低免疫原性、高抗肿瘤活性、低毒副作用发生率的best-in-class EGFR抗体药物。
小鼠体内，Pan P的抗肿瘤效果明显优于帕尼单抗。
张江生物同时也开发了基于Pan P的PDC药物Pan P-DM1。
三、结语
开发first-in-class的药物对于国内企业来说并不容易，如果能开发出好的仿创药物也是一条重要的突围路径。本文中Cytomx独辟蹊径，从安全性入手，可以应用到几乎所有的新型抗体药物，为biobetter的开发提供了一个极具普适性的技术平台。张江生物则跟踪国际前沿的抗体工程技术平台的同时，注重进行二次创新。是一个很好的范例。当然，在此过程中，企业要慎重考虑知识产权的挑战，做好知识产权布局和应对策略，同样非常重要。
参考资料
1. Generation and characterization of a target-selectively activated antibody against epidermal growth factor receptor with enhanced anti-tumor potency(2016)；
2. In-depth characterization of a pro-antibody-drug conjugate by LC-MS(2016)；
3. Preclinical studies of a Pro-antibody-drug conjugate designed to selectively target EGFR-overexpressing tumors with improved therapeutic efficacy(2015)；’
4. Tumor-Specific Activation of an EGFR-Targeting Probody Enhances Therapeutic Index(2013)；
5. CTMX Corporate Presentation May 2016；
6. In vivo imaging of protease activity by Probody therapeutic activation(2016)。
作者信息
Armstrong
小编公众号：Biopharm2016
小编团队：Armstrong、医药局外人、Fairy、Jone