CD47取得积极临床疗效，CD24会成为下一个免疫治疗的春天吗？

作者 l scG&T

编辑 l 细胞房间

▲图1. CD47单抗作用机制

Magrolimab取得积极临床疗效

众所周知，CD47在多种类型肿瘤细胞上高表达，肿瘤细胞在CD47的协助下伪装自己，向巨噬细胞传递出“别吃我”的信号，从而躲避天然免疫系统中巨噬细胞的吞噬。自发现CD47-SIRPɑ这条肿瘤细胞免疫逃逸信号通路以来，药物开发者们将此信号通路视为PD-1/PD-L1之后新一代肿瘤免疫治疗的靶点，希望利用抗体来阻断CD47/SIRPα信号通路，恢复巨噬细胞对肿瘤细胞的吞噬作用[1]。

CD47/SIRPα阻断剂抗体开发并非一帆风顺，CD47表达于红细胞表面，因此在以CD47为靶点的药物开发中，可能会误伤红细胞，因此贫血是CD47药物临床实验中最常见的副作用。虽然CD47/SIRPα药物开发偶尔会经历风雨，但风雨后总会见到彩虹。

2019年12月9日，由CD47药物开发领先公司Forty Seven在ASH会上公布了其CD47抗体Magrolimab的最新临床进展，以阿扎胞苷降低贫血副作用的情况下，高危骨髓增生异常综合征（MDS）患者，总响应率为92%，完全缓解率为50%。对于不适合化疗、未经治疗的急性骨髓性白血病（AML）患者，总响应率为64%，完全缓解率为41%。平均响应待续时间尚未达到，MDS平均随访时间6.4个月，AML平均随访8.8个月[2]。

Magrolimab积极的临床效果一定让行业受到很大的鼓舞。CD47药物开发收获积极的结果，CD24能否成为下一个CD47？

CD24—天然免疫治疗新靶点

CD24，热稳定抗原或小细胞肺癌4簇抗原，是一高度糖基化的糖基磷脂酰肌醇锚定的细胞表面蛋白[3]。CD24和天然免疫细胞上的Siglec-10分子结合，主要研究机体损伤情况下的炎症反应抑制。虽然大多数研究人员知道多种实体瘤肿瘤细胞CD24表达阳性[4]，但却不了解其生物学功能。惊喜的是，2019年8月1日，来自美国斯坦福大学医学院的Irving L.Weissman团队在Nature上发表了重要研究进展，CD24/Siglec-10是卵巢癌和乳腺癌肿瘤细胞另一条“别吃我”信号通路[5]。

▲图2. CD24-Siglec-10信号通路

研究中Weissman团队通过体外实验证明了肿瘤细胞膜表面上的CD24可以与巨噬细胞膜表面上的Siglec-10结合，以此来抑制巨噬细胞活性。通过实验敲除肿瘤细胞CD24蛋白的表达则可以恢复巨噬细胞的肿瘤细胞识别能力，使用重组蛋白CD24补救实验将会使巨噬细胞识别能力受到抑制（如图3）。

▲图3. CD24敲除细胞系解除巨噬细胞肿瘤免疫抑制

CD24/Siglec-10肿瘤免疫逃逸信号通路的发现，为肿瘤免疫抑制药物开发提供了新的药物开发靶点。应用抗体阻断CD24/Siglec-10相互作用，可以重新激活巨噬细胞的吞噬作用，显著抑制PDX小鼠肿瘤负荷（如图4）。甚至联合使用CD24抗体和CD47抗体，可以比单独使用CD24抗体或者CD47抗体显著提高肿瘤抑制效果（如图5）。

▲图4. CD24单克隆抗体能够抑制PDX小鼠肿瘤负荷

▲图5. CD24单抗和CD47单抗联用显著提高抑制肿瘤效果

小编总结

乳腺癌和卵巢癌CD24/Siglec-10免疫抑制信号通路的发现，为肿瘤细胞免疫治疗提供了新的靶点，CD24普遍表达于实体瘤肿瘤细胞，CD24抗体药物开发是否能成为下一个免疫治疗热门靶点让我们拭目以待。由于CD47药物开发临床效果的不确定性，CD47单抗和PD-1/PD-L1单抗联用的尝试大大提高它们单药的效率，CD24/Siglec-10信号通路的揭示，更为CD24和CD47单抗联用或CD24和PD-1/PD-L1单抗联用提供了无限可能，甚至CD24单抗与Siglec-15单抗联用也可能会有意想不到的效果[6]。期待未来CD24药物能够进一步扩大免疫治疗临床患者人群。

参 考 文 献

[1] Gholamin S, etal. Disrupting the CD47-SIRPα anti-phagocytic axis by a humanized anti-CD47antibody is an efficacious treatment for malignant pediatric brain tumors. SciTransl Med. 2017, 9(381). pii: eaaf2968. doi: 10.1126/scitranslmed.aaf2968.

[3] Pirruccello,S.J. and T.W. LeBien. The human B cell-associated antigen CD24 is a singlechain sialoglycoprotein. J Immunol, 1986. 136(10): p. 3779-84.

[4] Tarhriz, et al.Overview of CD24 as a new molecular marker in ovarian cancer. J Cell Physiol.2019, 234(3):2134-2142. doi: 10.1002/jcp.27581.

[5] Amira A, et al.CD24 signalling through macrophage Siglec-10 is a target for cancerimmunotherapy. Nature. 2019, 572(7769):392-396. doi: 10.1038/s41586-019-1456-0.

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