药明生物开发PD-1/CTLA-4双抗：WuxiBody进一步优化

2020年3月26日，药明生物PD-1/CTLA-4双抗专利WO2020057610公开。该双抗研发代码为WBP3248，PD-1抗体采用与誉衡药业联合开发的赛帕利单抗（GLS-010），CTLA-4抗体采用药明生物自主研发的WBP3162（专利号CN201710359405）。

此前的文章我们介绍过药明生物的WuxiBody双抗技术，利用TCR恒定区取代重链恒定区CH1和轻链恒定区，避免重链与轻链的错配。重链间采用Knob-into-hole传统技术。该信息在其CD3/CD19双抗专利中披露，这里面重链是异源的。

此次PD-1/CTLA-4中采用了同源二聚体的架构，说明WuxiBody发展过程中也有不同的建构形式。这里面，第二个抗体的可变区-TCR的恒定区直接融合到完整抗体，形成同源二聚体的架构。

双抗在早期发展过程中，最初想法是将2个半抗体组成双抗，因而核心技术是构建异源二聚体。如罗氏Knog-into-hole通过空间位阻介导、或者Genmab Duobody通过电荷介导（同性相斥、异性相吸）来促进异源二聚体的形成。近年来，许多架构的双抗多归于同源二聚体，即将第二个抗体的scFv融合到第一个抗体的C端或N端（下图为一示例，第二个抗体的scFv融合到轻链C端）。类似的还可以应用于纳米抗体、细胞因子、融合蛋白等。因为都是单链，可以将纳米抗体、细胞因子、融合蛋白直接融合到轻链或者重链。这样形成的双抗实际上是同源二聚体，序列不需要工程化设计，表达也不需要额外的技术介导。如PD-L1抗体/TGFβR融合蛋白（M7824），免疫检验点抗体-细胞因子（IL-2、IL-7、IL-15等）、抗体-SIRPα等，机制上为双靶点抗体，架构上即抗体-融合蛋白类的同源二聚体架构。

WuxiBody在PD-1/CTLA-4双抗的设计上即重链为同源二聚体，不需要再引入Knob-into-hole的设计。稍复杂之处，在于第二抗的恒定区变为TCR恒定区，但仍然是双链。这样整个双抗存在两个轻链，但由于恒定区分别为抗体恒定区和TCR恒定区，因此不会错配。只是在表达时涉及1条重链、2条轻链共三个基因。

小编总结

双特异性抗体发展到当下，已经不一定需要建立特定的双抗技术平台。对于scFv、纳米抗体、细胞因子等，可以直接融合到轻链或重链。这样的双抗在构建和表达上和单抗区别不大，仅需评估融合位置（轻链或重链，C端或N端）和linker。双抗技术平台的意义更多在于构建专利壁垒。双抗真正的难点在于靶点的组合、亲和力和表位等的匹配，以及融合方式对作用机制的影响。如纪念斯隆凯瑟琳中心发现，抗CD3的scFv融合到抗体轻链的C端，抗肿瘤活性最强。对于特定的双抗，如募集T细胞的CD3/TAA双抗，CD3抗体的亲和力太高太低都不好，与其作用机制和安全性相关。安斯泰来8000万美元获取Cytomx的Probody技术授权，就是为保证CD3抗体仅在肿瘤微环境募集和激活T细胞。总之，不必过分纠结所谓的双抗技术平台，重点还是在于靶点作用机制的深入研究和评估。

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