突破血脑屏障：Denali创新抗体工程技术TV Platform

2020年5月27日，Science Translational Medicine期刊同期背靠背发表了生物技术公司Denali两篇研究文章：关于改造Fc的TV Platform平台技术，以构建突破血脑屏障的抗体或蛋白药物等。

TV Platform通过改造的Fc作为转运载体，通过与TfR（转铁蛋白受体）结合，可用于构建突破血脑屏障的抗体药物或融合蛋白药物。

TV Platform（Transport Vehicle）的构建通过在一条重链的CH3引入突变，突变氨基酸如下图C所示。用于抗体时称为ATV（Antibody Transport Vehicle），用于蛋白时称为PTV（Protein Transport Vehicle）。

Fc的改造通过对TfR结合的定向进化来实现，TV Platform没有额外插入氨基酸或删除氨基酸，仅通过少数氨基酸突变来实现。且TfR结合位点独立于FcRn结合位点。体外实验中，研究者构建了抗BACE1 Fab与TV-Fc融合的ATV，ELISA证实ATV-BACE1抗体可与hTfR结合（下图D），TfR表达细胞系表明可以高效内吞ATV-BACE1抗体（下图E）。

对ATV上述CH3区域进一步亲和力成熟的筛选，获得对TfR高亲和力的ATV抗体。

下图展示了ATV-BACE1抗体/TfR复合物的晶体结构，ATV结合到TfR的apical区域。

ATV-BACE1抗体被细胞的内吞呈明显的量效关系，且ATV-BACE1抗体与TfR在胞内可以很好地共定位。

TV Platform同样可以应用于双特异性抗体， 如下图中ATV-BACE1/Tau双抗。

TfR人源化小鼠体内试验中，ATV-BACE1抗体脑中药物浓度比传统BACE1抗体相比高40倍（38nM vs 1nM）。脑Aβ相对后者也明显降低（下图B）。如果看脑药/血药比的话，ATV-BACE1抗体比传统BACE1抗体高了2个数量级（下图E）。

非人灵长类食蟹猴体内实验中，得到了类似的结果。ATV-BACE1可以有效提高脑药浓度（35倍），更有效的降低脑Aβ浓度。

另一篇文章中，Denali聚焦于溶酶体贮积症（LSD），该疾病经常导致中枢神经系统（CNS）损伤。如II型黏多糖贮积症（MPS）是由于缺乏iduronate 2-sulfatase（IDS），Denali用TV Platform融合这种酶，解决脑内该酶的缺乏。

人源化小鼠模型中，ETV-IDS可以有效减少脑和周围组织GAG。

小编总结

Denali的TV Platform技术平台对于脑部疾病具有重要意义，可以用于构建突破血脑屏障的抗体、双抗、融合蛋白药物等。对于阿尔茨海默症、溶酶体贮积症、脑癌等多种脑部疾病都具有重要意义。Denali围绕TV Platform已经构建了丰富的研发管线，期待其后续进展。

Denali成立于2015年，最初由基因泰克三维前高管创立，管理层几乎全出自基因泰克。Denali从创立之初即致力于神经退行性疾病，核心研发人员很多都是资深的神经科学研究人员。尽管阿尔茨海默症药物研发九死一生，希望Denali在新靶点与血脑屏障突破技术的双重努力下，能够最终有所突破。

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