抗体依赖细胞介导的细胞毒性作用(ADCC)
在20世纪60年代，一些实验观察表明，细胞可以被其他细胞杀死，但机制尚不清楚。研究者们提出了几个假设，并进行了实验，为我们现在所知的细胞毒性T淋巴细胞（CTL）和自然杀伤（NK）细胞的发现和表征铺平了道路。早期的实验表明，免疫血清在某些情况下是某些类型的效应细胞介导靶细胞杀伤所必需的。1965年，卡罗林斯卡研究所的研究人员Erna Möeller发现，将小鼠肿瘤靶细胞与用这些肿瘤细胞免疫的兔子的热灭活抗血清孵育，然后与未免疫小鼠的淋巴细胞孵育，可产生细胞毒性。这种细胞毒性需要接触血清，或者说由血清诱导。随后他们进行实验以确定血清中所含的聚集和细胞毒性诱导因子。1970年，在加拿大红十字会纪念医院工作的研究人员麦克伦南、洛伊维和哈丁报告说，这种细胞介导的细胞毒性所需的血清因子是一种具有“IgG化学特性”的免疫球蛋白。随后的实验支持了这一结论，表明所需的抗体属于IgG类，血清因子对靶细胞的抗体依赖性杀伤机制不需要补体的不耐热成分，因为血清的热失活维持了杀伤效果。这种现象被称为“抗体依赖性淋巴细胞介导的细胞毒性”，并逐渐被称为“抗体依赖性细胞介导的细胞毒性”（antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity，ADCC）。ADCC的三个基本成分是效应细胞、抗体和被抗原包裹的靶细胞（如图1）。
图1：ADCC示意图
效应细胞
虽然最初的实验主要集中在大颗粒淋巴细胞作为介导ADCC的主要效应细胞，但现在有几个研究小组已经确定了介导ADCC效应细胞功能的细胞类型。表1描述了已被证明能介导ADCC的各种效应细胞。这些细胞的三个共同特征是它们都是白细胞，它们含有颗粒，并且表达Fc受体。单核白细胞（NK细胞、巨噬细胞、γδT细胞）和多形核白细胞（中性粒细胞、嗜碱性粒细胞、嗜酸性粒细胞）均可介导ADCC。
相关受体
三种Fc受体参与介导IgG依赖性ADCC：FcγRI（CD64）、FcγRII（CD3）和FcγRIIIA（CD16）。其中，FcγRIIIA（CD16）通常被称为主要受体，它主要由NK细胞表达。然而，体外证据表明，单核细胞和粒细胞可以通过其它Fc受体介导同样有效的ADCC。在癌症和传染病研究中，所有三种FcγR均被证明介导ADCC。Fc受体的自然多态性已被证明对体外ADCC有明显影响，并对ADCC依赖的癌症免疫治疗有影响。此外，一些模型中也描述了IgA依赖性ADCC，并且依赖于Fcα受体（FcαR，CD89），其主要表达于PMN和单核细胞。
ADCC的机制
ADCC发生的一个重要先决条件是与靶细胞结合的抗体和效应细胞上的Fc受体的相互作用。这种相互作用是由抗体分子中的构象变化来调节和促进的，这种变化只有在抗体分子与相应的抗原结合后才会发生（图1）。与小的可溶性抗原相比，相对较大的肿瘤或病毒感染细胞表面结合多种抗体分子，可促进效应细胞上存在的Fc受体之间的物理重排和相互作用（图2A）。这些相互作用通常被称为Fc受体连接、凝集、聚集或交联。研究“ADCC样”信号转导途径的主要模型依赖于这样一个假设，即产生ADCC反应的第一步是效应细胞表面Fc受体的连接或交联，有大量“颗粒”抗原，例如与特异性抗体结合的病毒感染细胞（图2A）。在实验上，为了模拟颗粒抗原诱导的Fc受体交联，许多研究人员用FcγRIIIA特异性抗体孵育NK细胞，然后用二级抗体孵育（图2B）。另一种模拟抗原诱导的Fc受体交联的方法是“反向ADCC”，这是一种实验装置，其中桥接抗体的极性是反向的（图2C）。
总结
ADCC不仅是机体通过抗体清除被病毒或其他病原物感染细胞的主要途径，也是目前抗体药物发挥临床效果的作用机制之一。单克隆抗体已经给癌症治疗带来了深刻的变革，将靶向治疗和免疫激活治疗联系起来。抗体能够靶向肿瘤、受感染的细胞或游离病原体，同时参与Fc和FcR依赖的效应器活性，特别是ADCC，这使其具有强大的免疫学活性。同样，在疫苗接种过程中，结合抗体的ADCC活性和保护之间的相关性也表明了ADCC的重要意义。
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参考文献：
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