一、Sun Pharma公司简介
太阳药业（SunPharma）成立于1983年。主要生产专科药品及其原料药，其处方药主要涉及心血管、精神神经、消化道、呼吸道等疾病以及诸如糖尿病等慢性疾病的治疗。1996年底，采取内部发展和外部收购并举的措施，使公司上升到新的台阶。主要的合并机构是位于美国底特律的Caraco药厂以及位于印度Halol通过UK MHRA和USFDA认证的工厂。
二、Sun Pharma公司在FDA获批的505(b)(2)申请
1. DRIZALMASPRINKLE
活性成分：度洛西汀；剂型：缓释制剂；给药途径：口服；批准日期：2019/7/19；规格：EQ 20MG BASE，EQ 30MG BASE，EQ 40MG BASE，EQ 60MG BASE申请内容分类：Type 5 - New Formulation or New Manufacturer
适应症：口服DrizalmaSprinkle可用于治疗成人的重度抑郁症。成人和7至17岁小儿患者的广泛性焦虑症; 成人患有糖尿病性周围神经病变，成人患有慢性肌肉骨骼疼痛。- 唯一的可以全部吞咽，撒在苹果酱上或通过鼻胃管给药的度洛西汀的制剂。
- 公司产品组合中的第三种产品，专为吞咽困难的30-35％的长期护理居民而设计。
原研为LILLY开发的CYMBALTA（度洛西汀肠溶胶囊），2004年获批，规格为EQ 20MG BASE，EQ 30MG BASE，EQ 60MG BASE。产品相关专利中提到本发明涉及度洛西汀的多颗粒散剂形式，其具有与商业上可用的延迟释放制剂相比更高的酸抵抗性。2. ORTIKOS
活性成分：布地奈德；剂型：缓释胶囊；给药途径：口服；批准日期：2019/6/13申请内容分类：Type 5 - New Formulation or New Manufacturer
产品相关专利中提到，本发明涉及布地奈德的新型口服持续释放药物剂型，将其递送至下胃肠道用于治疗克罗恩氏病以及维持涉及回肠和/或上升结肠的轻至中度克罗恩氏病的临床缓解。这是一个肠溶缓释微丸产品，首先在糖丸外包裹一层含API的缓释层，其中缓释材料为水不溶性的聚合物，粘合剂为糖类；之后再包裹一层肠溶包衣，避免在胃里提前释放。FDA批准的其他布地奈德口服制剂：
3. Docefrez或Docetaxel
活性成分：多西他赛；剂型：溶液剂；给药途径：静脉注射；批准时间：2019/1/8申请内容分类：Type 5 - New Formulation or New Manufacturer
这是Sun Pharma公司的505（b）（2）申请，用于DOCEFREZ（多西他赛注射液）。参比上市药物（RLD）为Taxotere（多西他赛注射液）（NDA 20449；申请人：赛诺菲-安万特）。当前的505（b）（2）申请不包括临床研究，而是依赖FDA对RLD的安全性和有效性的发现。该申请于2010年2月23日获得了暂定批准。
多西他赛是一种抗肿瘤药，对多种实体瘤具有抗肿瘤活性。由于专利保护的原因，此505（b）（2）申请中建议的适应症与RLD的批准适应症相同，但范围有限。申请人没有要求头颈癌和胃癌的适应症，并且通过重新提交，将乳腺癌和非小细胞肺癌的适应症限制为单药使用，而不是联合用药。①乳腺癌（BC）：化疗失败后局部晚期或转移性BC的单一药物
非小细胞肺癌（NSCLC）：铂类药物治疗失败后局部晚期或转移性NSCLC的单一药物②激素难治性前列腺癌（HRPC）：泼尼松用于雄激素非依赖性（激素难治）转移性前列腺癌
FDA批准的同品种其他产品：
多西他赛注射液（Taxotere®）是由法国Sanofi-Aventis开发的广谱抗肿瘤药，最早于1995年11月在欧盟上市。1996年5月FDA批准上市，此后FDA批准了多个505(b)(2)的多西他赛注射液。已批准的505(b)(2)多西他赛注射液均以Sanofi-Aventis公司的1996年批准的Taxotere®为RLD。 由于多西他赛在水中几乎不溶，故Taxotere®处方中采用PB80和多西他赛作为一瓶装浓缩液，13%乙醇溶液作为另一瓶稀释剂。
（1）制剂由含药浓缩液和稀释剂2瓶组成，稀释前需将这2瓶预先混合，通常这个过程需要反复上下倒置（至少45秒），由此不可避免产生大量气泡，也需静止几分钟方能消失，整个过程用药不方便；（2）处方中含有PB80，说明书黑框警示可产生严重的致敏副反应；（3）本品处方中含有乙醇，可能会影响中枢神经系统（CNS），FDA曾在2014年发布了有关静脉注射含乙醇的多西他赛注射液与中毒风险的药物安全通讯。由此，开发即用型制剂，同时保证产品在稳定性和临床用药期间中不析出主成分的前提下，尽可能的降低PB80和/或乙醇的用量，是对多西他赛注射液进行改良创新的主要思路。
原研公司于2010年也开发了即用型制剂；批准的7个505(b)(2)多西他赛注射液有5个是即用型制剂，2个为非即用型制剂（其中Apotex已经不再生产）；绝大数批准的505(b)(2)多西他赛注射液采用毒性更小的PEG300或PEG400作为增溶剂或溶剂，取代部分PB80和/或乙醇。值得一提的是，Eagle公司开发了更具竞争力的不含乙醇的多西他赛注射液，满足了对乙醇过敏这部分病人的临床需求。到目前为止，还没有不含PB80和/或乙醇的多西他赛注射液获批。4.Ezallor
活性成分：瑞舒伐他汀钙；剂型：胶囊剂；给药途径：口服；批准时间：2018/12/18申请内容分类：Type 5 - New Formulation or New Manufacturer
这是瑞舒伐他汀口服胶囊新剂型的505（b）（2）申请，它依赖于最初于2003年批准的Crestor（瑞舒伐他汀钙）片剂NDA 021366的安全性和有效性的研究结果。EZALLOR是装有瑞舒伐他汀钙颗粒的硬明胶胶囊，将有助于难以吞咽片剂的患者服用。可以完整吞咽产品，可以打开胶囊，将内容物撒在苹果酱上，或者可以通过鼻胃管在水中给药。除了受专利或专有权保护的适应症外，建议的适应症与Crestor的适应症相同。5. Xelpros (latanoprost ophthalmicemulsion) 0.005%
活性成分：拉坦前列素；剂型：乳剂；给药途径：眼用；批准时间：2018/9/12申请内容分类：Type 3 - New Dosage Form
NDA 206185，Xelpros（拉坦前列素眼用乳剂）0.005％作为505（b）（2）申请提交，引用了FDA对Xalatan（拉坦前列素眼用溶液）NDA 20-597的摘要结论。拟议的适应症与Xalatan批准的适应症相同，即开角型青光眼或高眼压患者的眼内压降低。
尽管在数值上不如Xalatan（拉坦前列素眼用溶液），但IOP在临床上的显著降低，代表了使用该产品的潜在风险的收益。经Xelpros治疗的患者的平均眼内压降低6-8 mmHg，比经Xalatan治疗的患者降低约0.5 mmHg。参考FDA对NDA 20-597的总结性发现和来自其他三项开放研究的支持性证据，这些研究表明Xelpros每天晚上服用一次，对于降低开角型青光眼或高眼压症患者的眼内压是安全的。与Xalatan组相比，在≥5％的受试者中发生的治疗紧急不良事件，在Xelpros组中更为频繁，它们是：眼痛（55％），眼部出汗（13％），睫毛的生长（12％）和睫毛增稠（9％）。6. Cequa (cyclosporine ophthalmicsolution) 0.09%
活性成分：环孢菌素；剂型：溶液剂；给药途径：眼用; 批准日期：2018/08/14申请内容分类：Type 5 - New Formulation or New Manufacturer适应症：可以增加干燥性角膜结膜炎（眼痒）患者的泪液产生。
OTX-101眼药水的临床开发计划是由OcularTechnologies SARL于2014年7月23日提交IND 118,954发起的。2017年1月，Ocular Technologies SARL被Sun Pharma收购，并获得了OTX-101眼药水的所有权利。环孢霉素局部施用于角膜时，是一种免疫调节剂，已被开发用于增加干燥性角膜结膜炎（KCS）患者的泪液产生。口服的环孢菌素（Sandimmune）于1983年在美国获得批准，用于预防肾脏，肝脏和心脏同种异体移植物中的器官排斥。批准的口服环孢菌素（Neoral）在1997年获批适应症：1）治疗活动性类风湿性关节炎患者，2）治疗严重顽固，斑块状牛皮癣的成年非免疫功能低下患者。申请人已将此申请作为505（b）（2）NDA申请提交。该申请的临床支持基于申请人进行的充分且受到良好控制的研究。非临床眼睛安全性基于申请人进行的非临床研究。标签的某些部分得到了有关围产期/产后发育和生育能力的公开文献参考的支持。
与局部使用眼用环孢霉素（各种制剂）相关的潜在不良事件是众所周知的。局部眼用环孢菌素常见的副作用包括：眼灼伤，结膜充血，分泌物，泪溢，眼痛，异物感，瘙痒，刺痛和视觉障碍。2013年10月28日，举行了关于环孢素（OTX101）眼药水临床开发计划的Pre-IND会议，即Pre-IND 118,954。IND已于2014年7月23日提交。2015年10月6日，就OTX-101眼药水的研发举行了第二阶段（EOP2）会议。FDA指出，尽管研究OTX-101-2014-001未能达到其预先指定的共同主要疗效终点（干眼的症状和体征），但应进行其他事后分析（增加泪液产生）。此外，FDA还建议申请人至少进行一项额外的试验，在该试验中证明该药品使泪液产生增加。2016年2月1日，召开了指导会议，讨论其他临床和CMC问题。2017年4月24日，召开了NDA预会议，以讨论计划中的OTX-101眼用溶液的505（b）（2）申请的内容和格式，用于适应症增加KCS患者的泪液产生。7. Yonsa
活性成分：醋酸阿比特龙酯；剂型：片剂；规格：125MG；给药途径：口服; 批准日期：2018/05/22申请内容分类：Type 5 - New Formulation or New Manufacturer
适应症：YONSA是一种CYP17抑制剂，与乙基泼尼松龙合用可治疗转移性去势抵抗性前列腺癌患者
根据上市药物（LD）ZYTIGA（乙酸阿比特龙酯，NDA＃202379）的功效和安全性，Churchill Pharmaceuticals LLC根据第505b（2）节提交了SoluMatrix™醋酸阿比特龙酯片（SAA，YONSA）的NDA＃210308。随后，NDA被转让给SUN PHARMA GLOBAL。建议的适应症如下：
YONSA是一种CYP17抑制剂，与甲基强的松龙合用可治疗转移性去势抵抗性前列腺癌患者。LD，ZYTIGA被批准用于mCRPC联合泼尼松的患者，与拟议的YONSA适应症相似，只是使用不同的皮质类固醇。在YONSA审查期间，LD被批准用于其他适应症，与泼尼松联合用于治疗转移性高危去势敏感性前列腺癌（CSPC）。与安慰剂联合泼尼松相比，ZYTIGA的两种适应症均基于总生存期的改善。
申请人提交了四项单臂PK研究和mCRPC（N = 53）患者的随机，非盲，多中心PK / PD研究的结果，以支持该NDA。在随机研究中，患者口服SAA 500毫克与甲基泼尼松龙4 mg BID或ZYTIGA 1,000 mg与泼尼松5 mg BID。基于已知的作用机理，申请人选择了第9天和第10天研究组之间睾丸激素水平的比较作为主要药效学终点。乙酸阿比特龙酯（AA）在体内转化为抑制17α羟化酶/ C17,20-裂解酶（CYP17）的阿比特龙。CYP17催化两个顺序反应。这些是孕烯醇酮和孕酮通过17α-羟化酶活性转化为其17α-羟基衍生物，以及脱氢表雄酮（DHEA）和雄烯二酮的形成。DHEA和雄烯二酮是睾丸激素的前体。在主要的ZYTIGA随机研究中，血清睾丸激素水平也下降了。应当指出，睾丸激素抑制以前曾被用作批准LHRH激动剂的主要终点。
YONSA批准是基于YONSA和LD在转移性CRPC患者中药代动力学（PK）和药效学（PD）相似性的证明。- 一项1期研究表明，在禁食过夜的情况下，单剂500 mg（4 x 125 mg）的SAA与单剂1,000 mg（4 x 250 mg）的ZYTIGA具有生物等效性。
- 在过夜禁食条件下，单剂YONSA片剂500 mg +甲基泼尼松龙的阿比特龙暴露与单剂ZYTIGA 1,000 mg +泼尼松龙ZYTIGA的暴露相似。
- YONSA和ZYTIGA都具有积极的饮食效果，高脂肪餐会增加阿比特龙的暴露量（Cmax和AUCinf）。但是，在一项交叉研究比较中，ZYTIGA 1000 mg的食物依赖性阿比特龙暴露变异性大于YONSA 500 mg。
- 不论食物摄入如何，口服500 mg的YONSA的阿比特龙暴露量均在改良的禁食条件下口服1000 mg的ZYTIGA的阿比特龙暴露量范围内。另外，在禁食过夜的情况下，无论是否食用食物，YONSA 500 mg的阿比特龙暴露都不会低于ZYTIGA 1000 mg，这消除了人们对使用YONSA的功效下降的担忧。因此。YONSA可以带或不带食物一起服用。ZYTIGA的标签指出应空腹服用。
- 在改良禁食的第9天和第10天，mCRPC研究中-YONSA和ZYTIGA同样抑制了睾丸激素。
8. Bromsite
活性成分：溴芬酸钠；剂型：溶液剂/滴剂；给药途径：眼用；批准时间：2016/04/08申请内容分类：Type 5 - New Formulation or NewManufacturer
BromSite（溴芬酸眼药水）0.075％是一种NSAID，可在手术后用于治疗白内障手术后的炎症和疼痛。它是从2010年1月开始在IND 107723下开发的。2010年4月26日举行了preIND会议，2012年2月17日结束了第二阶段会议，2014年1月13日和4月15日举行了NDA预会议。会议提供了有关生产、质量、微生物学、非临床试验、药代动力学试验、临床试验设计（包括进入标准，终点，样本量）、统计考虑因素、505（b）（2）提交的监管注意事项、内容和格式的申请指南和标签。
目前，有两种经FDA批准的含溴芬酸的眼科产品，以三种不同标签销售，用于治疗白内障手术后的炎症和疼痛：Xibrom（溴芬酸0.09％BID；NDA 21664），Bromday（溴芬酸0.09％QD；NDA 21664） / S013）和Prolensa（溴芬酸的0.07％QD；NDA 203168）。此外，FDA已经批准了多种通用的0.09％溴芬酸眼药水。下面列出了可用于外科手术后控制炎症和疼痛的批准产品清单：
9. Decitabine
活性成分：地西他滨；剂型：粉末；给药途径：静脉注射；批准时间：2014/01/28申请内容分类：Type 5 - New Formulation orNew Manufacturer
这是SunPharmaceuticals Global FZE的505（b）（2）申请，基于Eisai的Dacogen®，注射用地西他滨的NDA 21790，剂量为50 mg /瓶。Sun Pharmaceuticals的注射用Decitabine是一种新配方，与Dacogen不同。
“ Dacogen是一种装在一次性玻璃瓶中无菌冻干粉，使用时用无菌注射用水复溶为5mg/mL的地西他滨溶液，然后与0.9％氯化钠注射液；或乳酸林格注射液；5％葡萄糖注射液；或乳酸林格注射液混合为浓度为0.1-1.0 mg/mL进行静脉输注。”拟议的产品分为两部分。药品是单次使用的玻璃小瓶中的冻干药品。稀释剂是一次性玻璃瓶中的水溶性溶液。将小瓶放在并带有适当标签的组合包装的纸板箱中。药物将用稀释剂复溶以获得5mg/ mL地西他滨溶液，然后按上述Dacogen的说明将其混合用于静脉输注。”
骨髓增生异常综合症（MDS）患者可使用的治疗方法分为三大类：支持性护理，包括输血，促红细胞生成刺激剂和粒细胞集落刺激剂，化学疗法（DNA去甲基化剂阿扎胞苷和地西他滨，以及免疫调节剂来那度胺）和干细胞移植。申请人根据《联邦食品，药品和化妆品法》第505（b）（2）条提交了NDA，因此要依赖公开信息。在申请中提出了三种安全信息来源：批准的Dacogen标签，已发表的报告以及在Dacogen批准后向FDA报告的不良事件。2012年2月6日，与FDA举行了pre-NDA会议。会议讨论了CMC，非临床和临床问题。在会议期间，FDA和申请人同意，如果获得生物豁免，则不需要注射用地西他滨的临床研究。此提交中包含生物豁免请求。10. DESVENLAFAXINE
活性成分：富马酸去甲文拉法辛；剂型：缓释片剂；给药途径：口服；批准时间：2014/01/28（已退市）申请内容分类：Type 5 - New Formulation or New Manufacturer
2013年3月28日，Sun Pharmaceuticals提交了NDA205583的Desvenlafaxlne Fumarate缓释片用于治疗重度抑郁症（MDD）。这是505（b）（2）的申请，它依赖于创新产品琥珀酸去甲文拉法辛缓释片（Pristiq，NDA21992）的功效和安全性数据，该产品已于2008年2月获得批准用于治疗MDD。去甲文拉法辛是文拉法辛的主要活性代谢产物，又是5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRI）。拟议产品是一种新的Desvenlafaxine的富马酸盐；是一种缓释产品。11. NICARDIPINEHYDROCHLORIDE
活性成分：盐酸尼卡地平；剂型：注射剂；给药途径：注射；批准时间：2009/11/17（已退市）
关于博志研新：上海博志研新药物技术有限公司是一家以小分子创新药、改良型创新药、高难度药物制剂、DMF&MAH及临床研究为核心一体化研发公司，致力于为全球医药企业提供极具市场竞争力的药物品种，着力打造国际化、前沿化的医药研发和创新平台。详情请访问公司网站：http://www.bocimed.com商务座机：021-68861631联系电话：威 帆：18930454956黄晓静：18012699147张文静：15262236582地址：上海浦东新区松涛路647弄1号楼
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