智源信使 · 童浩萱博士：Moderna原装技术团队，手握全球专利，布局新一代自复制mRNA与环状mRNA |【求实药谈】

NID 2021核酸药物产业发展论坛组委会有幸邀请到智源信使创始人 童浩萱博士就mRNA技术的开发核心、研究成果、前沿趋势等内容以采访形式进行分享。

童浩萱博士

智源信使

创始人

智源信使创始人童浩萱博士本科就读于浙江大学，后于哈佛医学院拿到博士学位，其博士期间的导师为《我不是药神》中神药格列卫的发明者之——汤姆·罗伯茨教授。

攻读博士期间，童浩萱参与了哈佛医学院附属肿瘤医院在脱氧核糖核酸、核糖核酸，人乳头瘤病毒及肿瘤疫苗的研发，以及诺华小分子药、抗体药、生物药在乳腺癌、肺癌、结肠癌和肝癌中的开发，临床试验设计等工作，积累了丰富的科研经验，成功推进多项临床试验和多项药品的上市。

博士毕业后，童浩萱便加入了美国波士顿知名的旗舰医药投资公司Flagship Pioneering，期间主要负责生物医药企业的孵化、项目开发、上市等运营工作。其间，童博士负责的成功上市案例包括NSDQ: MRNA、ALNY、SYRO、MCRB、SRTP等。

纳米脂质颗粒(LNP)是mRNA药物开发中最为高效，也是目前唯一经过临床验证的核酸递送技术。

“全球十大突破性技术之一”，“传统疫苗颠覆者”，mRNA作为目前最炙手可热的技术，在新冠疫情控制中表现格外亮眼，更是让国外两家此前名不见经传的生物制药企业BioNTech、Moderna，一夜之间名扬天下。

mRNA，即信使RNA，是RNA的一种，在DNA表达出蛋白质的过程，负责接收DNA的命令，然后指导蛋白质的合成，起到传递信息的作用。DNA自我复制、DNA转录出RNA、以及RNA指导合成蛋白质的一系列过程称之为“中心法则”。

由中心法则可知，mRNA在理论上能够表达任何蛋白，可针对原先不可成药的胞内靶点，有治疗多种疾病的潜力。此外，mRNA还具有研发周期短、生产工艺简单的天然优势。面对突然爆发的新冠疫情，Moderna在3天内确定RNA序列，28天生产出第一批试验疫苗。

但是，mRNA自身稳定性不佳，容易被体内的核酸酶降解。同时，mRNA的分子量通常在105-106Da，远远超过能够自由扩散进入细胞的分子量，mRNA分子上密集的负电荷也使得它无法突破膜屏障。因此，mRNA需要有合适的递送载体将其递送至体内。可以说，递送技术是限制mRNA发展的瓶颈。

在众多可行的载体中，纳米脂质颗粒(LNP)是mRNA药物开发中最为高效，也是目前唯一经过临床验证的核酸递送技术。

LNP通常由四种成分组成：可电离阳离子脂质、聚乙二醇（PEG）、MC3和佐剂。其中，电离阳离子磷脂是决定mRNA递送和转染效率的关键因素，也是LNP技术的核心。PEG的作用是增加循环稳定性，防止颗粒聚集。

“mRNA三巨头”Moderna、CureVac与BioNTech，均采用脂质纳米技术递送（LNP）。其中，只有Moderna拥有自主研发的LNP，CureVac和BioNTech的LNP技术均为许可引进。值得一提的是，Moderna最初是通过与Acuitas合作获得了LNP递送技术，之后由于专利授权问题，导致Moderna无法再使用该递送技术。Moderna又在此基础上进行了四代更新和改进，最终开发出了自己的LNP。由此也可以看出，专利壁垒对于mRNA公司未来的发展至关重要。

国内的mRNA企业，艾博生物采用自主研发的LNP，暂无可电离阳离子脂质的公开信息，具有和Moderna一样的其它脂质比例，或存专利风险。斯微生物开发了拥有自主知识产权的递送技术脂质多聚复合物（LPP），丽凡达生物用阴离子脂质DOPS 替代了Moderna 处方中的中性脂质 DSPC。

源于mRNA技术巨头公司Moderna的原装技术团队Reliome智源信使也采用LNP技术。据创始人童浩萱博士介绍，智源信使的LNP是采用自主开发的文库筛选出来的，一个LNP可以递送多个mRNA。相比Moderna的一个LNP递送一个mRNA，具有更高的递送率，转染率高达95%，并且已经拥有全球区的专利权。

前面提到LNP的组成成分，其实LNP本身具有一定毒性，因为它并不是我们机体本身的物质，而LNP副作用主要还是来自于佐剂，另外对mRNA而言PEG的副作用是主导的。智源信使开发的LNP在提高递送率的同时，也可以减少用量，从而一定程度地降低了mRNA的毒性。

自复制mRNA&环状mRNA

mRNA技术自1960s年代被人类发现以来，在过去已经发展了几十年。由于mRNA药物开发难度更高，目前mRNA技术的突破主要来自于疫苗，尤其是新冠疫苗的开发。

mRNA 疫苗主要可以分为三种：非复制性非修饰的mRNA，非复制性修饰的mRNA和病毒衍生的自扩增mRNA。与非自复制mRNA相比，自复制mRNA由于自复制的特点，仅需要较低剂量的RNA，可降低生产的负担。

此前 Moderna 和 BioNTech 获紧急使用授权的两款 mRNA 疫苗也均为非复制型疫苗，不过，BioNTech 同步开发了针对新冠病毒的自复制mRNA疫苗。

就在6月16日CureVac公布其新冠mRNA疫苗的2b/3期临床最新数据，CVnCoV保护率仅47%，未达到预设的统计学成功标准。受此消息影响，CureVac盘后股价腰斩。深究其中原因，跟CureVac的mRNA是未经化学修饰的脱不了干系。

据介绍，智源信使团队正在开发的第二代mRNA新冠病毒疫苗就是自主研发的自复制mRNA。这对于大流行响应来说，还有潜在的优势，可能在更短的时间内对更多人进行免疫接种。智源信使自主研发的自复制mRNA可以有效应对变异株，产生的中和抗体可以维持3~5年。

而辉瑞疫苗针对变异株的效果则相对较弱。据法国巴斯德研究所的研究人员发表在预印本biorxiv上的研究显示：辉瑞疫苗似乎可以预防印度病毒株，但是效果一般。今年5月，美国印度裔传染病专家拉贾德拉·卡比拉（Rajendra Kapila）博士接种了两剂辉瑞新冠疫苗后前往印度，在印度感染新冠后去世，引发业内广泛关注。值得深思的是，辉瑞采用的是脂质体运载Lipoplexes(LPX)，非LNP。

目前国内新冠疫情基本控制住，近期新增的本土感染均源于印度变异株。该株也被世界卫生组织最新命名为德尔塔变异株。与其它新冠病毒毒株相比，此变异株具有潜伏期短、病毒载量高、超强的传播能力等特点。

“从全球来看，只有中美具有控制住新冠疫情的能力，中国时有新增病例，美国还没有复原，别的国家情况堪忧。我们新一代的自复制mRNA疫苗针对变异株有效，且拥有全球区的专利，未来可以供应全球市场。” 童浩萱博士介绍道。

（智源信使团队专利）

除此之外，智源信使也在积极布局环状mRNA。

环状RNA（circRNA）是一种单链RNA，呈闭合环状结构，缺乏核酸外切酶识别所需的末端基序，不易被核酸外切酶降解，比线性RNA更加稳定。在生产、递送和治疗方面更具优势。可克服线性mRNA技术局限，在癌症、自身免疫性疾病和遗传病等多种疾病中提高RNA的治疗潜力。不久前Flagship Pioneering推出的一家新公司Laronde就是开发环状RNA的。

无核实验室

mRNA疫苗一派蓬勃景象，而mRNA药物却要低调很多，直到现在还没有特别耀眼的明星产品。个中缘由还要归因于mRNA药物开发的难度更高。

mRNA药物的开发跟mRNA的纯度关系密切。纯度越高，成药性就越强。只有当它的纯度达到一定程度以后，它的成药性才能够充分的体现出来。然而现实是，mRNA很容易被核酸酶降解，在有核的环境中会被污染很难做出来，这也是Moderna斥巨资建造无核实验室（RNase-free Lab）的原因。整个无核实验室仅仅建设费用就需要3000万美金，再加上此后的运营和维护，总成本将破亿。

这座实验室也是目前全球仅有的一家无核实验室，它的建成不仅对于Moderna十分有价值，对于整个mRNA行业内而言，更是意味深远，它提高了mRNA的成药性。

目前国内的实验都是在有核的环境中开展的。据童浩萱博士介绍，智源信使正在筹备这样一个无核实验室。一旦建成，将是国内唯一也是首家无核实验室。智源信使也在同步开发mRNA药物，布局肿瘤、传染病、慢性病以及罕见病，并初步获得了不错的药效。

对于mRNA而言，小试的核心是LNP，中试的核心是无核，大试的核心是生产。

mRNA的生产主要是阳离子电荷的生产。Moderna建设了自动化生产车间，可以自动化挑选mRNA的序列、自动化合成，以及自动化识别，然后进行一个高程度的纯化，车间成本高达一亿五千万美金。这一方面，智源信使在波士顿有专门的团队，国内暂时还处于布局阶段。美国波士顿团队有疫苗设计、抗原选择、递送、配方、LNP、工艺和生产，可以通过实验筛选和测试序列来鉴定RNA的序列，并优化mRNA序列以获得更好的表达和稳定性。

智源信使团队

智源信使是一家专注于为肿瘤、新冠、慢性病及罕⻅病领域提供mRNA解决⽅案的公司，起源于mRNA技术巨头公司Moderna的原装技术团队。目前在美国波士顿设立了前沿研发中心，全球运营中心，在上海、北京建立开发与临床中心中国市场中心；技术与研发管线储备丰富，并已进入临床前期研究；目标成为国际一流的mRNA创新药研发平台商，以快速、安全、高效、低成本模式造福人类健康。

智源信使创始人童浩萱博士于哈佛医学院拿到博士学位，此后加入了美国波士顿知名的旗舰医药投资公司Flagship Pioneering，期间主要负责生物医药企业的孵化、项目开发、上市等运营工作。其间，童博士负责的成功上市案例包括NSDQ: MRNA、ALNY、SYRO、MCRB、SRTP等。童博士参与一手孵化了Moderna公司，把它从一张纸培养成了全世界生物科技领域史上最大IPO，这也是全世界历史上最快到千亿美元的药企。

杨海涛博士是上海交通大学全球创新学院的所长，上海交大专门为智源信使开设了创新学院mRNA疫苗研究中心。杨博士对于遗传学具有非常深刻的学术研究以及丰富的产业化经验。杨博士负责智源信使的临床研究工作。

黄卫红博士是中国科学院遗传与发育生物学研究所国家重点实验室中心的主任。黄博士负责智源信使的LNP文库方面的工作，LNP十分依赖经验来建立合适于mRNA的配方，Reliome研发的通用型高效mRNA传递系统可大幅度地节省成本和加快IND。

夏国庆博士在小核酸纳米胶束递送技术、核酸提取相关技术和多重基因检测技术方面具有比较丰富的经验，所研发的小核酸纳米胶束递送载体已经国内300多家大学、科研单位、制药公司使用并获得广泛认可。

杨湘龙博士是一位非常资深的核酸提取方面的专家。杨博士独立开发出有别于现有技术路线的核酸提取方法。该提取方法健康、高效、完整性高、纯度高、成本低、适应性广。并且提取出的RNA可以室温保存，具备完全自主的知识产权，已经获得中、美、日等国技术专利以及PCT许可。

李国荣博士是工艺生产方面的专家，拥有30年生物制药层析工艺开发经验，获得多项层析工艺专利。李博士在美国制造cGMP工业寡核苷酸合成设备，于2010年销售Girindus, Ionis 用于生产siRNA药物。寡核苷酸是mRNA药物的基础，目前暂无国产实验室寡核苷酸合成器达到工业规模化生产设备，寡核苷酸合成设备极具市场潜力。

（杨海涛博士、黄卫红博士、夏国庆博士、杨湘龙博士、李国荣博士）

智源信使正在寻求外部合作，邀您携手共创mRNA新未来，如有意合作，欢迎咨询组委会。

智源信使创始人 童浩萱博士即将出席9月23-24日在苏州举办的NID 2021核酸药物产业发展论坛，并在现场分享最新的研究成果与经验。

（点击查看更多NID 2021议程）

招商即将截止！

扫描此处二维码，立即咨询！

点击 阅读原文 了解更多会议详情！

免责声明：

文章内容仅供参考，不构成投资建议。投资者据此操作，风险自担, 关于对文中陈述、观点判断保持中立，不对所包含内容的准确性、可靠性或完整性提供任何明示或暗示的保证。请读者仅作参考，并请自行承担全部责任。本公众号发布的各类文章重在分享，如有侵权请联系我们，我们将会删除。