汇科泽华 · 范伦祥：纵横mRNA疫苗创新，泛mRNA新锐汇科泽华首披露！ |【求实药谈】
NID 2021核酸药物产业发展论坛组委会有幸邀请到浙江汇科泽华生物技术有限公司创始人/CEO 范伦祥就mRNA药物/疫苗的优势、发展趋势和市场前景、非复制型mRNA疫苗、扩增mRNA疫苗、递送载体等内容以采访形式进行分享。以下对话中，Q代表NID 2021组委会，F代表范伦祥。
范伦祥
浙江汇科泽华生物技术有限公司
创始人/CEO
范伦祥，浙江汇科泽华生物技术有限公司创始人&CEO，2011年-2016年新加坡国立大学重组基因疫苗开发工作，2016年-2018年担任知名生物技术公司研发总监，2019年开始从事mRNA肿瘤和传染病疫苗开发，在基因重组疫苗方面已有近十年的研发经验，2021年创办浙江汇科泽华生物，已获得数千万天使融资。
Q：您之前从事基因重组疫苗的开发工作，现在转向mRNA肿瘤及传染病疫苗的开发，请问促使您进行mRNA药物/疫苗开发的缘由或者契机是什么？您又是怎样看待mRNA药物/疫苗的发展方向和前景的？
F：在我从事基因重组疫苗的开发工作的时候，我就已经开始关注mRNA药物开发，从那时候起我就已经认识到作为一种新型的疫苗平台，mRNA疫苗是具有能改变疫苗行业的的潜力的，而随后几年mRNA疫苗的迅速发展也证实了我的看法，他在临床应用中广阔的前景让我明白这是能真正造福人类的技术，所以我毫无犹豫的转向mRNA肿瘤及传染病疫苗的开发，我相信mRNA疫苗会给所有人带来惊喜。
我认为mRNA疫苗在临床方面的成功应用显著增强了我们对新发传染病的反应和控制能力，并从刺激自身免疫反应的角度出发，显著增强了我们治疗经典和重新出现的传染病和癌症的能力。这是一个良好的信号，未来5年中，mRNA疫苗的几项关键临床试验将完成，而更广泛的临床研究将使我们对mRNA疫苗平台和各种递送系统有更全面的了解。以后在针对不同应用条件下mRNA疫苗的模块化设计和生产在临床应用会有广阔前景。mRNA和各种载药材料的生产能力的提高，潜在的载体分子和佐剂的筛选；疫苗的组成和构建改善，给药途径的探索，递送和诱导免疫方面的机制的优化，更趋于个性化的设计等。mRNA疫苗领域的探索还有更长的时间和更多的研究投入，但是其成为首选疫苗的潜力已经被充分证明了。
Q：目前应用的mRNA疫苗主要有两种形式：①基于mRNA的传统mRNA疫苗(非复制型mRNA疫苗)、②自扩增型(self-amplifying， SAM)mRNA疫苗(又称复制子)。您是如何看待这两种类型的mRNA疫苗的？它们与传统的灭活疫苗相比，有哪些优点？
F：扩增mRNA疫苗是从α病毒基因组开发的，其结构蛋白序列被编码我们想要的抗原序列所取代，由于病毒复制机制的完整性，可以实现细胞内RNA扩增和所需抗原蛋白的大量表达。由于自我复制，这种疫苗的低剂量使用有望产生大量抗原，并具有相当长的有效期。其在疫苗接种后数小时内就能发生蛋白表达。但是，自扩增mRNA疫苗的这一特性存在一定争议，因为它可能限制可容纳的抗原编码序列的大小，影响诱导的炎症反应的准确调节，甚至引起生物体针对那些RNA复制因子的免疫反应，从而降低了疫苗的效力，所以以后必然要对扩增mRNA疫苗的各方面进行优化，以满足我们mRNA疫苗制备的需要。
非复制mRNA疫苗具有成熟mRNA的完整结构，其中包含编码我们所需抗原的ORF片段。由于它们的长度较短，因此对抗原上的载量没有限制，从而可以更好地控制触发的免疫反应，并开发出从合成到储存的更廉价的方法。非复制型mRNA疫苗具有巨大的潜力，可以成为当前流行病暴发的主要治愈方法。
灭活疫苗是最经典的疫苗，简单来讲，就是我们先培养出大量病毒，然后杀死病毒，但同时保持病毒抗原颗粒的完整性，死掉的病毒不能感染人，但因为还有抗原性所以能刺激机体产生保护性抗体，使我们免受病毒侵扰。总的来说，灭活疫苗研发耗时少、无感染毒力、使用较安全，但它不能侵染细胞，只能诱导体液免疫反应，保护效能相对低，且接种剂量大，免疫期短，需多次接种疫苗。另外，病毒的培养、毒株和多级种子库的建立限制了生产阶段的产能扩大，并且灭活疫苗对生产安全条件极高，大规模培养病毒时一旦泄露将产生巨大灾难，所以灭活疫苗索然稳妥，但不够高效。而灭活病毒的不足在mRNA疫苗上恰恰都能够弥补，mRNA疫苗的生产更简单，更高效也更安全，其能引起广泛而全面的体液免疫和细胞免疫，提供足够的保护力，在应对急性传染病时，mRNA疫苗在短时间内提供足够的产能，为大面积防护提供支持。
Q：由于mRNA自身的稳定性差的原因， mRNA疫苗的应用受到了限制，因此关于递送载体的研究一直是行业研究的热门方向。请问您在研发mRNA肿瘤及传染病疫苗过程中关于递送方面采取的改进措施有哪些？可以为大家分享一下您的经验吗？
F：递送问题是mRNA疫苗的三大难题之一，一直都是mRNA疫苗研发的瓶颈和热点问题。目前纳米脂质体颗粒（LNP）被认为是最先进，最有前景的mRNA递送载体。国内外许多的核酸药物公司都在递送载体特别是LNP的研发方面“砸重金”并布局深远。mRNA疫苗的行业巨头Moderna就投入超过5亿美金用于LNP的研发，而且现在Moderna的新冠疫苗的递送载体就是LNP。我们同样在LNP方面广泛布局，一方面优化可离子化阳离子脂的结构来优化LNP递送系统，从递送效率，免疫源性，毒性，体内的代谢速率等方面全面改进递送系统，使其更高效，“更友好”；另一方面，我们从结构，配方，配体修饰等方面来增加LNP的靶向性，使我们的递送系统“瞄的更准”，减少脱靶效应。当然，这项工作并不容易，需要我们投入更多的精力，因此我们引进了MIT的“全球生物材料第一实验室”的主要成员为我们递送系统进行开发。
Q：现在COVID-19病毒肆虐全球，疫苗研发一直是医药界最为关心的话题，其中mRNA疫苗更是被寄予厚望。您认为mRNA疫苗可以成为全球防控新冠的重要手段吗？对此您有什么独到的见解？
F：作为第三代疫苗，mRNA相比于传统疫苗有独特的优势，首先，mRNA疫苗的获取是通过酶促体外转录的过程进行生产获得，不依赖细胞的扩增，所以可以轻松实现所有生产过程的监测和质控，而且节省了细胞培养、抗原提取和纯化等过程，大大缩短了生产时间，能够很容易实现量产，提高了疫苗的产能，轻松实现上亿甚至十亿剂次的年产能，这对于快速应对全球范围的新发传染病至关重要。其次，mRNA疫苗可能同时诱导机体产生体液免疫和细胞免疫，在对新冠病毒的免疫应答机制不完全了解的情况下，通过多种机制保护机体，保护效率更高，以这两点就不难看出，mRNA疫苗是有做为全球防控新冠重要手段的潜力的。
对于新冠肺炎疫苗而言，我们国家领导人一开始就全面布局，包括灭活疫苗、病毒载体疫苗、mRNA疫苗等等都在做准备，每一种疫苗都有其优点和缺点，评估疫苗优劣是要从总体来看的。mRNA疫苗是一种全新的疫苗，具有通用度高、效力高、构建快、容易扩大生产等优点，更重要的是，由于mRNA疫苗在设计、构建和生产上的应变性和快速性，对于大范围流行传染病的控制是有很大优势的，尤其是传统疫苗产能跟不上时更是如此。另外，针对目前的Delta等各种新冠病毒突变种类，mRNA的应对会更加快速。
Q：您于今年创办了浙江汇科泽华生物有限公司，并且获得了已获得数千万天使融资。可以请您为大家介绍一下汇科泽华吗？（现阶段的研究进展/公司团队/发展策略等）
F：浙江汇科泽华生物技术有限公司坐落于杭州市萧山区，我们公司是海外归国博士团队和国内高水平的研发团队共同创建，目前已获得数千万的天使融资，也获得杭州萧山区政府大力支持。
我们的研发人员90%以上为硕士学历，团队核心成员在基础研究能力、工艺放大能力、法规GMP认知能力等都有优秀的水平，是国内为数不多、技术较为全面的mRNA和环状研发技术团队。
现阶段我们公司技术团队和平台的搭建，基于公司战略，在很早之初就考虑到未来的长远竞争力。项目布局这块，公司疫苗紧跟当前国内外紧急和热点疾病，针对传染病、肿瘤、罕见病和各类慢性疾病，多管线并进。我们的研发策略可以叫“三纵一横”平台， “三纵”平台即：mRNA、环状RNA和双特异性抗体mRNA，“一横”平台即：递送系统。
在mRNA疫苗的创新方面，对mRNA的构建和优化上做了大量的工作，实验数据显示出较好的效果。同样，最近广受关注的环状mRNA，公司早已提前布线，做了大量的基础研究，在实验阶段也取得很好的结果。同时，我司在mRNA表达双特异性纳米抗体上有自己的心得，运用双特异性纳米抗体精准靶向肿瘤，实现了高效的治疗成果，将会对双抗药物领域带来全新的应用。在递送系统方面，我们就聘请了国际上知名的研发团队作为顾问，打造独属于自己的递送系统并构建了数千种LNP库，目前有多项专利正在申报。
未来，我司会不断拓宽针对的疾病范围，深耕mRNA疫苗创新，大方向紧跟国家政策，承担起作为制药公司的责任与义务，为患者造真正需要的药。相信不久的将来，我们一定会成为国内生物制药领域的最为重要一员。谢谢！
浙江汇科泽华生物技术有限公司创始人&CEO 范伦祥即将出席9月23-24日在苏州举办的NID 2021核酸药物产业发展论坛，并在现场针对“新形势下mRNA疫苗/药物研发的新方向”进行深度分享。
（点击查看更多NID 2021会议详情）
特设【mRNA疫苗/药物】专题
更多专场嘉宾👇
张继国
斯微生物
首席运营官
今年6月1日，斯微生物宣布正式完成12亿元新一轮融资，该笔融资主要用于加快新冠疫苗临床研究、GMP生产车间的建设、以及扩充研发管线。斯微生物是国内领先的mRNA新药研发企业，拥有自主知识产权的mRNA全产业链技术平台和制剂结构专利LPP技术，斯微生物自主开发了基于云计算技术的抗原分析、预测、序列优化平台，拥有完整的mRNA疫苗分析及质控技术平台，以及年产亿剂mRNA疫苗的大规模生产的关键技术和设备。
蔡宇伽
本导基因
创始人&CEO
2021年4月28日，具有原创性递送技术的全球领先基因疗法开发企业上海本导基因技术有限公司近日成功完成A轮6000万元融资，资金将用于多个产品临床前与临床开发、实验室与团队建设等诸多方面。上海本导基因技术有限公司成立于2018年，发起人有基因治疗领域的顶尖科学家、国际药企背景的工业界专家和具有临床前药物评价经验的安评毒理专家。公司所拥有的国际领先的创新型技术平台BDlenti和BDmRNA受到国内外研究机构及药企的广泛关注，助力公司成长为顶尖生物制药企业。公司现有HSK、地贫、wAMD等多个适应症。
贺宇
命码生物
总裁
命码生物是基于公司首席科学家张辰宇教授原创发现“细胞外小核酸稳定存在,并具有独特生物学功能”的科学规律，并在此基础上发展的基础研究、应用基础研究、转化研究及产业转化的生物医药高新科技企业。命码团队通过10 多年的研究，从原创发现到机理论证，从理论体系建立到应用实践，解决了目前疾病早期无法检测的问题，解决了已知靶点在蛋白质层面难成药问题，解决了核酸药物递送问题，解决了新药研发时间长，费用高的问题，同时还为药食同源理论提供了循证医学重要的理论基础。
沈栋
达冕生物
创始人&总裁
2021年4月22日，达冕生物宣布已完成$1000万美元种子轮(A前轮)融资。达冕生物是从圣诺制药分拆出的独立运作的初创企业，专门从事研究和开发基于信使核糖核酸(mRNA)的药物和疫苗。达冕生物已建立了信使核糖核酸疫苗(mRNA vaccine)和药物(mRNA therapeutics)研发平台，以应对传染病、癌症和罕见疾病等亟待解决的需求。除正在准备将新冠候选疫苗(RV1730)提交给美国食品药品管理局(FDA)申请临床试验之外，公司还正在利用自主ALEPVA算法和PLNP递送系统聚焦于癌症新生抗原疫苗产品研发。
童浩萱
智源信使
创始人
智源信使是一家专注于为肿瘤、新冠、慢性病及罕⻅病领域提供mRNA解决⽅案的公司，起源于mRNA技术巨头公司Moderna的原装技术团队。目前在美国波士顿设立了前沿研发中心，全球运营中心，在上海、北京建立开发与临床中心中国市场中心；技术与研发管线储备丰富，并已进入临床前期研究；目标成为国际一流的mRNA创新药研发平台商，以快速、安全、高效、低成本模式造福人类健康。
杨湘龙
天津医科大学
天津大潮基因科技有限公司
天津大潮基因科技有限责任公司成立于2020年2月14日，由核酸提取专家杨湘龙先生和管理运营专家李力先生联合创办，主要从事核酸提取方面的业务，包括DNA和RNA的提取咨询、提取试剂盒以及提取服务。公司技术能够更高效和安全的提取出更高质量的核酸，尤其是RNA。提取出的RNA能够在室温下保存1年以上，提取出的技术指标远优于现行方法，已经获得中、美、日等国专利和PCT许可。
夏国庆
百代生物
公司创始人
2021年7月5日，百代生物宣布国内某知名制药公司与百代生物合作，使用百代生物纳米小核酸递送载体研发siRNA创新药物，在细胞和动物水平均取得骄人的进展。常州百代生物科技股份有限公司由留美归国科学家发起设立，主要从事核酸递送技术及相关产品的研发与生产。公司是国内最早从事核酸递送技术及相关产品研发的公司之一，现拥有三大核酸递送技术平台，包括siRNA纳米胶束递送技术、mRNA VLP技术和mDNA脂质囊球递送技术，是国内拥有核酸递送核心技术最多的公司之一。
费嘉
暨南大学/广东省小核酸药物开发工程
教授/主任
费嘉教授二十年一直致力于小核酸药物研究开发。2003年6月获暨南大学临床医学博士学位 （血液内科）、2005年6月获第一军医大学（南方医科大学）基础医学博士后（生物芯片与生物信息学方向）。美国Memorial Sloan-Kettering Cancer Center（NY, USA）访问学者（白血病干细胞、正常造血干细胞与造血调控）。目前主持国家自然科学基金面上、广东省和广州市重大科技计划项项目。小核酸研究成果获得广东省科学技术奖技术发明三等奖2项 （排名第1）。以第一发明人获得国家授权小核酸发明专利8项。
杨海涛
中山大学深圳研究院教授
珠海生码医学董事长
杨海涛教授是医学遗传学博士，美国加州大学洛杉矶分校神经遗传学和加州大学旧金山分校肿瘤遗传学博士后。对于常见病，复杂遗传病的研究，应用遗传基因连锁分析，基因位点定位，全基因序列分析、基因芯片和基因表达与自身免疫病，肿瘤等疾病和产签诊断，胎儿遗传病，新生儿代谢遗传病方面有多年的工作经验。曾任华大基因健康科技有限公司高级医学顾问，以及乐土集团精准医疗科技有限公司CEO。
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