远大奥罗 · 陈一军：机会留给有准备的企业，成熟而高水平的核酸药物研发平台蓄势待发 |【求实药谈】

NID 2021核酸药物产业发展论坛组委会有幸邀请到南京奥罗生物科技有限公司（远大医药(中国)）总经理 陈一军博士以采访形式进行分享南京奥罗生物与远大医药共同步入新一发展阶段的战略布局。另外，陈博士基于个人从事反义核酸药物的工作经验，现对核酸药物开发难点、未来前景和在肿瘤治疗方面的优势，发表了见解。其中，对于现存的mRNA递送技术，陈博士分享了相应的突破点。以下对话中，Q代表NID 2021组委会，C代表陈一军博士。

陈一军

南京奥罗生物科技有限公司（远大医药(中国)）

总经理

新加坡国立大学医学院博士，有超过十年的生物技术和医药领域研究以及产业投资经验。先后供职于新加坡中央医院，南洋理工大学，新加坡Esco Group，2008 年开始从事反义核酸药物在神经退休性疾病领域的研究工作，随后主要从事肿瘤内分泌学，肿瘤转化医学，肿瘤精准医学研究工作，以及Biotech 产业投资。2019年加入远大医药集团海外事业部，随后出任远大医药集团旗下核酸药物研发公司南京奥罗生物科技有限公司总经理

Q：目前mRNA药物领域迅猛发展，各大资本纷纷投入mRNA市场。远大医药作为一家国际化制药企业，紧跟创新步伐，在2020年与比利时eTheRNA公司战略合作建立南京奥罗生物，加入到核酸药物研发的队列中，那么远大医药对于南京奥罗生物的发展有哪些期待？对此做了哪些战略布局？

C：从战略布局的角度来看，远大医药从传统的仿制药、原料药到国际化转型的步伐是非常迅速的。比如前几年进军肿瘤核素诊疗、心脑血管精准介入医疗器械领域，这些都是我们国际化转型的重要动作。

现在大多数药企转型，特别是在中国，大家采取的方式多是License-in，快速布局偏临床后期的研发项目。而现在License-in价格越来越贵，优质的项目也变得越来越稀缺，到了研发后期，企业面临的风险还是比较大的。作为一个国际化转型中的中国药企，远大医药采取自主研发，项目引进，和平台整合同步进行，分散风险，并多点开花。

远大医药在mRNA药物领域的布局步伐与新冠疫情的变化以及全球新冠mRNA疫苗的研发处于同步的状态，看起来是我们在追着mRNA领域的热度。实际上远大医药在2019年就关注到了mRNA药物领域并进行了大量的探索工作。我们着手布局的时候恰好遇上了全球新冠疫情爆发，mRNA平台的快速成药性也使得这个领域成为热点。

整体上，远大医药希望把奥罗生物打造成一个成熟的高水平的核酸药物研发平台，通过这个平台持续输出具有显著临床价值的项目和产品，使mRNA药物不仅是在肿瘤免疫领域和感染性疾病预防性疫苗领域，甚至包括将来在罕见疾病领域，都能有比较好的临床应用。

Q：南京奥罗生物作为远大医药肿瘤疫苗研发基地，旨在加速mRNA技术在中国落地，是远大医药建设mRNA技术产业化的重要一环，业界非常关注。请问，目前项目落地进展如何？下一步又将如何更深度地展开合作呢？

C：目前，我们一方面是在开展技术平台建设和技术转移的工作，同步推进引进项目的落地工作。另外一方面，我们也在与中国一些高等院校和研究所、医院等展开合作，完善技术平台和探索自主研发项目的合作。我们引进的第一个肿瘤免疫治疗项目其实很快在欧洲会进入临床研究阶段，中国区域的研发工作也在按计划推进中。

Q：您从2008年开始从事反义核酸药物在神经退休性疾病领域的相关研究工作，现在您转到mRNA药物的研发管理工作中。目前已上市的反义核酸药物共有8款，而mRNA药物还有很长的路要走。相比于反义核酸药物，mRNA药物的开发难点在哪里？对于mRNA药物的未来前景您又是如何看待的呢？

C：核酸药物领域面临的问题其实是有些共性的。第一，修饰和递送系统。当然反义核酸药物在递送方面的问题不那么突出，这主要也和它的临床应用范围有关。例如已经上市的针对DMD和SMA的反义核酸药物药物，一个是通过静脉注射，另外一个通过髓鞘注射，更多涉及到的是核酸修饰的问题。RNAi药物领域的先驱企业Alnylam公司目前获批的几款产品主要是针对肝脏的代谢类疾病，这跟现有递送载体的属性有关；mRNA药物同样面临着递送系统的问题，这将影响其应用领域的广泛性。现阶段mRNA药物最成功的应用就是新冠爆发后相继获批的两款mRNA疫苗，以及处于临床研究阶段的其他预防性疫苗和肿瘤免疫治疗性疫苗。mRNA药物的应用潜力还远远没有得到充分释放，将来在罕见性疾病治疗领域肯定也会交出漂亮的成绩，这就对载体技术的靶向性和核酸序列的修饰提出更高的要求。

第二，CMC是mRNA药物开发的一个难点，这是生物制药领域一直在努力解决的问题，不管是抗体药物还是基因治疗药物。mRNA药物的成分相对来说比较复杂，工艺开发和质量研究方面具有很大的挑战。另外对于关键原辅料，耗材和仪器设备方面我们与欧美国家还是有一定差距的，这一差距也会影响中国mRNA药物产业的发展。这些问题都需要我们去创新性的解决，而且会是一个相对长期的过程。

Q：目前mRNA药物在治疗各类实体瘤方面的研究工作发展迅速，那么相较于传统治疗肿瘤的方法来看，mRNA药物有哪些优势？

C：肿瘤治疗从最初的放疗，化疗和手术治疗进入了免疫治疗的时代。免疫联合治疗成为新的趋势，我们努力的目标就是让恶性肿瘤变的可控。mRNA药物的研发将进一步增加免疫联合治疗的维度。

除已经研究相对成熟的PD-1/L1，CTLA-4靶点外，新的免疫检测点研究还处于比较早期（如TIGIT，LAG-3等），背后体现的是免疫系统的复杂性，以及基础免疫研究的难度。而mRNA药物相较而言作用机理和靶点更加直接，例如现在研究相对比较充分的肿瘤相关性抗原（TAA），以及由病毒感染引起的肿瘤中病毒特异性抗原（HPV病毒E6/E7抗原等）。另外，随着肿瘤免疫研究的进步和精准医学的发展，肿瘤个性化治疗被推上一个新的高度。mRNA药物很好的促进了肿瘤个性化治疗的发展。现有的临床研究也展现出比较乐观的结果。

Q：现阶段对于mRNA疫苗来说，mRNA的稳定性和递送问题依旧是非常难以跨越的技术壁垒，对于现存的mRNA的递送技术您是如何看待的呢，未来可能怎样取得突破？

C：现在mRNA药物使用的LNP载体技术已经经过了临床验证。而行业现在面临的一个难点就是LNP制剂配方的专利问题。这个专利掌握在Arbutus公司手里，对于四种脂质辅料配比的保护范围较广。另一个难点是核心的可离子化脂质。所以现在药企有两条路线可以走，第一个是进行可离子化脂质的改构，尽量拿到拥有自主知识产权的可离子化脂质。另外就是在制剂配方的筛选中，尽量规避开Arbutus公司的专利保护范围，或者是从海外直接license-in。在解决上述两个难点的同时，还要基于治疗领域和适应症的不同筛选合适的制剂配方，并解决安全性问题，后续工艺放大和质量研究等方面的问题。

目前对于奥罗生物来说，我们与比利时eTheRNA公司合作，一方面引进他们自主知识产权的制剂技术，另一方面合作开发新型可降解可离子化脂质并改进制剂配方的热稳定性。同时我们也会关注一些新的载体递送技术，例如一些新型纳米材料，和其他可能对mRNA药物递送技术产生重大影响的突破性研究。

作为一家产业驱动型的创新研发公司，我们始终保持冷静，坚持企业战略发展方向。通过完善技术平台，建立具有重要临床意义的研发管线布局，解决临床未满足需求。

南京奥罗生物科技有限公司（远大医药(中国)）总经理 陈一军博士即将出席9月23-24日在苏州举办的NID 2021核酸药物产业发展论坛，并在现场分享个人的经验与见解。

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