吉量医药工程 · 郭传鑫：增强mRNA的基础研究为核酸和制药行业指明方向 |【求实药谈】

NID 2021核酸药物产业发展论坛组委会有幸邀请到吉量医药工程首席科学家 郭传鑫博士围绕mRNA的质控，以采访形式分享了政策、生产、研发优势等方面的内容。

郭传鑫博士

吉量医药工程

首席科学家

郭传鑫博士，毕业于日本京都大学，现任上海细胞治疗集团有限公司吉量核酸首席科学家。先后在京都大学iCeMS 研究所，WACKER Chemie AG/UC Davis和ARIZ Precision Medicine INC担任研究员和科学顾问，负责靶向抗癌药物的研究与开发。郭博士对于靶向药物研发，特别是核酸药物开发方面积累了非常丰富的经验。至今在药物研发领域发表论文十余篇，并多次受邀在日本化学会，国际核酸化学会及世界环太平洋化学会上做学术报告。2019年底郭博士作为上海市高级人才引进归国后加入上海细胞治疗集团有限公司，并作为吉量核酸核心技术人员承担mRNA药物研发工作。

Q：2019年新冠疫情席卷全球，对于疫情的防控，mRNA疫苗的表现十分出色，但mRNA疫苗也也有一定的缺陷。2020年8月，为了更好的推进mRNA疫苗的研发及生产，国家药监局推出对mRNA疫苗质控新的指导原则。请您详细的说一下国家药监局对mRNA疫苗质控的标准有哪些新的要求？

mRNA疫苗是全新的概念，国家药审中心之前也未对任何包括新冠疫苗在内的mRNA疫苗，都未颁布过任何的指导原则和指导意见，所以对于这一领域的所有工作者来说，《指导原则》是一套全新的内容。在新颁布的《指导原则》我们可以看到国家药审中心对mRNA相关的技术非常了解，其中提出的模板构建、生产工艺、质量标准、临床申报数据等各项要求都非常完善，并且参照了DNA疫苗、RNA干扰药物的理化分析方法用于mRNA的质量控制。整篇40页《指导原则》的并没有提出任何的硬性参数规定。总的来说就是去年这套细则非常全面且慎重，相信随着国内相关产业的不断进步，《指导原则》也会更为具体和严苛。

Q：随着 mRNA 合成、化学修饰和递送技术的发展，mRNA 的稳定性和翻译效率大幅提高，其中mRNA的化学修饰过程十分重要。mRNA经过加帽修饰以及加Poly（A）尾修饰后，如何才能有效控制mRNA的质量？

mRNA的生产是一套复杂的系统性工程，其中最为重要的是CMC工艺体系和质控体系两大环节。mRNA的生产经历了从质粒模版构建、体外转录、脂质体封装等多个复杂工艺步骤，同时每一个步骤中也拥有多种不同的技术选择。特别是mRNA脂质体封装技术发展极快，仅仅几年就从薄膜水化法发展到如今的大规模芯片阵列。所以除了需要科研人员选择更为合适的技术路线，更需要CMC技术人员对各种工艺参数进行系统和科学的研究。优秀的CMC工艺不仅要稳定、经济、高效，特别是对于现阶段mRNA技术尚不成熟的状态下，还需要有一定的抗干扰性（鲁棒性）。

同时还需要一套完整有效的QC体系，为mRNA药物生产全程报价护航。不仅仅是工艺也要做好，可靠的QC体系也非常需要。mRNA作为一种全新的药物形式，给QC带来了不小的挑战。除了对mRNA本身的认识有限，对于如此复杂的质量控制体系，墨菲定律就像是悬吊在每一个QC人员头顶的利剑。对于mRNA药物研发公司来说，从第一步开始便选择更好更优质的原料是mRNA高质量的最重要基础。

Q：现阶段行业内普遍采取的mRNA质控方法较为复杂而且存在一定误差，以您来看，传统的质控方法有哪些缺陷？吉量核酸的研发团队是如何弥补这些缺陷的？

对于mRNA这样一个全新的领域，传统的质控方法自然会有缺陷，但是有缺陷才会有进步。因为这些不尽如人意的问题出现，创新技术的科研工作者为了解决一个新的指控标准，会用一些非常先进的技术去表征这些指标。在我看来成熟的质控体系应当是高度保守的，在某一个阶段中，新开发的方法越Fancy（仪器设备高端、检测方法复杂等）那么所导向的结果也有可能越不稳定，这不仅仅会给质控人员带来很多麻烦，也会对一些初创型的企业带来不少时间和经济上的压力。

卡拉什尼科夫曾说“把复杂的问题做简单很复杂，把简单的问题做复杂却很简单”。吉量核酸团队更注重mRNA的基础理论研究，对于mRNA药物质控来说，更重要的是能够穿透mRNA生产固有复杂体系，找到其中最具有针对性的指标，开发简单，客观，有效的检测方法。当然，随着mRNA药物潮流的发展，也希望我们国内制药企业和科研院所能够对mRNA的底层逻辑和性质做更多的基础性研究，优秀的基础科研能力是一个国家制药综合实力的坚实基础。吉量团队早期是一个科学家团队，团队配置具有更加扎实的基础理论研究基础，对于mRNA研究本身有很深厚的技术积淀，由此开发出CMC工艺更稳定，更高效，可拓展性好，抗干扰性（鲁棒性）更强；QC体系更直观，更客观，更简便，更准确。

Q：请您再介绍一下吉量核酸的研发团队及生产管线。

上海吉量致力于为客户提供高品质的mRNA合成原料产品，目前已开发修饰核苷酸、mRNA工程酶、合成试剂盒、成品mRNA等多条产品线，具有从原料到成品的全链路开发和生产能力。我们的修饰核苷酸产品纯度达到国际水平，且成本可控、批间稳定；mRNA工程酶的采用绝对定量的检测方式，确保产品酶活、残留等关键质量指标均切实可控。

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吉量医药工程首席科学家 郭传鑫博士即将出席9月23-24日在苏州举办的NID 2021核酸药物产业发展论坛，并在现场针对“修饰核苷酸在mRNA原液质控中的应用”这一话题发表讲演。

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