【Acta Biomater】载有强力霉素并印有导电水凝胶条的纳米纤维膜促进体内糖尿病伤口愈合

载有强力霉素并印有导电水凝胶条的纳米纤维膜促进体内糖尿病伤口愈合

Acta Biomaterialia ( IF 10.633 ) 

Pub Date : 2022-08-30

DOI: 10.1016/j.actbio.2022.08.048

糖尿病患者患有多种并发症，容易发展为糖尿病慢性伤口。糖尿病创面微环境的特点是活性氧（ROS）过量，促炎和抗炎细胞/因子失衡，阻碍了慢性创面的再生。在本研究中，制备了一种具有免疫调节和导电特性的伤口敷料，并在体外和体内进行了检测。[2-(丙烯酰氧基)乙基] 三甲基氯化铵 (Bio-IL) 和甲基丙烯酸明胶 (GelMA) 被 3D 打印到负载强力霉素盐酸盐 (DOXH) 的可降解聚氨酯上(PFKU) 纳米纤维膜，然后进行紫外线照射以获得导电水凝胶条。DOXH 在高 ROS 环境下释放更快。敷料在体外促进内皮细胞迁移和巨噬细胞极化至抗炎表型（M2）。在糖尿病大鼠伤口愈合测试中，电导率和 DOXH 的组合通过下调 ROS 和炎症因子水平以及上调 M2 巨噬细胞比率，在加速伤口愈合、胶原沉积、血管重建和再上皮化方面最有效。

糖尿病创面微环境的特点是活性氧（ROS）过量，促炎和抗炎细胞/因子失衡，阻碍了慢性创面的再生。在此，制备了一种由负载 DOXH 的 ROS 响应性聚氨酯膜和 3D 打印的导电水凝胶条组成的伤口敷料，该敷料有效地加速了体内糖尿病伤口的皮肤再生，具有更好的上皮化、血管生成, 和胶原蛋白沉积。DOXH 通过清除 ROS 并将巨噬细胞极化为 M2 表型来调节功能失调的伤口微环境，从而在糖尿病伤口再生中起主导作用。这种设计可能具有巨大的潜力，可以制备其他类似材料，用于治疗其他过度炎症或电生理器官损伤的疾病，例如神经缺损和心肌梗塞。

糖尿病慢性伤口，尤其是糖尿病足溃疡（DFUs），是糖尿病患者常见的并发症。据统计，大约 19-34% 的糖尿病患者可能患有糖尿病慢性伤口。除了治疗成本高且普遍存在外，由于 DFU 具有不可治愈和易感染的特性，其 12 个月和 5 年的死亡率分别高达 16.7% 和 50%。

与正常伤口的愈合过程不同，糖尿病慢性伤口不遵循伤口愈合的有序过程，呈现出不规则的炎症微环境，包括高水平的炎症细胞、抗炎因子、活性氧（ROS）和基质金属蛋白酶(MMP)。过量的 ROS 和 MMP 会引起正反馈放大炎症信号，导致促炎和抗炎调节失衡，导致巨噬细胞表型无法从 M1 转变为 M2 。M1 表型的巨噬细胞通常被认为具有促炎功能，而 M2 表型的巨噬细胞通常与组织再生和抗炎有关。因此，具有炎症调节和促进皮肤再生功能的创面敷料将积极调节糖尿病创面的异常微环境，从而获得比传统创面更好的治疗效果。

糖尿病伤口敷料最近引起了研究人员越来越多的关注。静电纺丝膜和水凝胶被认为是先进伤口敷料的优秀候选者。通过引入生物活性功能，传统水凝胶或静电纺丝膜的缺点得到了纠正。赵等人制备了一种 ROS 清除水凝胶，以减少糖尿病伤口中过量的 ROS，增加 M2 表型巨噬细胞比例并减少促炎细胞因子，从而加速糖尿病伤口愈合过程。

汗等人报道了一种装载有 ZnO纳米颗粒和牛至精油的多功能静电纺丝膜。膜敷料不仅可以保护糖尿病伤口免受感染，还可以下调促炎白细胞介素 6 (IL-6) 和 MMP-9 以加速体内伤口愈合 。在 Liu 的工作中，电纺硫醚接枝透明质酸纳米纤维 (FHHA-S/Fe) 用于在糖尿病伤口上原位形成水凝胶。水凝胶可以通过清除 ROS 和调节巨噬细胞表型来调节炎症微环境，从而加速糖尿病伤口愈合。总之，炎症调节生物材料在很大程度上促进了糖尿病伤口的愈合。

电生理特性在生物组织中无处不在，对正常的生理活动至关重要。皮肤伤口的发生可以瞬间诱导内源性电场（EFs）的产生，在伤口愈合的整个过程中，细胞迁移可以由 EFs 引导。以往的研究表明，具有电活性的生物材料对成纤维细胞和内皮细胞的粘附、迁移和增殖有很大影响。最近的一项研究还证明，导电水凝胶可以激活 PI3K/AKT 和 MEK/ERK 通路，促进内皮细胞迁移和增殖，这在血管生成过程中是必不可少的。沃克等人最近开发了一种基于胆碱基生物离子液体 (Bio-IL) [25]制备生物相容性导电水凝胶的新方法。与其他导电聚合物（如聚吡咯或聚苯胺）不同，Bio-IL 可以充分溶解在水中并共聚成聚合物网络，而不会产生残留单体 的风险。

强力霉素是一种半合成的第二代四环素，于1967年被美国食品药品监督管理局（FDA）批准为广谱抑菌剂。近年来，盐酸多西环素（DOXH）的抗炎作用得到了广泛的认可，其应用范围也从单纯的抗生素范围扩大到了。它是MMPs的抑制剂，可直接抑制TNF-α转化酶（TACE），下调TNF-α 。由于具有清除 ROS 的能力，DOXH 有助于减少糖尿病伤口中的氧化应激。

方案 1：使用由导电水凝胶条和负载 DOXH 的 PFKU 纤维膜组成的复合敷料治疗糖尿病伤口，可通过上调胶原蛋白沉积和新血管形成来加速伤口愈合。复合伤口敷料通过诱导巨噬细胞的 M2 极化和下调 ROS 和炎症因子的水平来调节炎症微环境。

在目前的工作中，制备了一种由 3D 打印导电水凝胶（GelMA-Bio-IL）条和负载 DOXH 的 ROS 响应性聚氨酯（PFKU）膜组成的两层多功能伤口敷料，用于体内糖尿病伤口治疗（方案 1 ）。水凝胶和载药纤维膜的固有特性使伤口敷料具有抗菌、清除活性氧、导电和免疫调节能力，从而调节糖尿病伤口的异常微环境。

伤口敷料在电导率、形态、机械性能、ROS 响应降解和 DOXH 释放方面进行了广泛研究。细胞毒性和伤口愈合测定, 和巨噬细胞极化试验在体外进行，通过体内组织病理学表征，探讨了伤口敷料在糖尿病伤口愈合中的性能。量化伤口组织中关键炎症因子和生长因子以及 mRNA 的表达水平，以证实和揭示免疫调节作用和机制。

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