人民日报：正确认识免疫疗法

免疫疗法作为手术、放疗和化疗之后的“第四种疗法”，已经得到了一定的认可。有专家提出，随着免疫疗法展现出良好的效果，可能不再仅仅将其作为补充治疗的方法，一些患者的治疗介入时机可以适当提前，多种治疗方法也应该融合。随着人们对肿瘤的了解越来越深，以基因测序为代表的精准医疗手段也将促进免疫疗法的发展。

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免疫疗法是什么？

理解免疫疗法，首先要弄清楚什么是免疫系统。人体的免疫系统主要由免疫器官（骨髓、脾脏、淋巴结、扁桃体等）、免疫细胞（淋巴细胞、单核吞噬细胞、血小板等）以及免疫分子（补体、免疫球蛋白、干扰素、白细胞介素等）组成。免疫系统是人体最重要的“保卫系统”，能够识别和清除外来入侵的病原体、体内发生突变的肿瘤细胞、衰老细胞和死亡细胞，并保持自身的稳定。　

免疫系统能够抵御多种疾病，在面对肿瘤时却往往显得无能为力，这是为什么呢？　
专家介绍，癌症源自一个细胞。从一个正常细胞转变为一个肿瘤细胞要经过一个多阶段过程，通常是从癌前病变发展为恶性肿瘤。免疫系统为什么会对肿瘤细胞“网开一面”呢？这是因为肿瘤细胞也多来源于人体自身，免疫系统经常误认为它们是“自己人”，而不会主动展开攻击。此外，肿瘤细胞还会想方设法地逃避“监视”。比如，为防止“误伤”体内的正常细胞，免疫系统自备了一套“刹车系统”，“狡猾”的肿瘤细胞就会悄悄地踩下这个“刹车”，麻痹免疫系统。　　
免疫疗法，就是通过多种手段，调节、激活人体的免疫系统来治疗疾病的一类方法，治疗肿瘤是免疫疗法最主要的应用领域。

世界卫生组织公布的数据表明，全球每年有880万人死于癌症，并呈迅猛增长态势，全球的科学家们也在致力于各种抗癌疗法的研究。近年来，免疫疗法已成为肿瘤治疗领域的焦点，一系列突破性的成果相继出现。2013年美国《科学》杂志把肿瘤免疫治疗选为当年最大的科学突破，2015年又将肿瘤免疫联合治疗列为最值得关注的四项科学进展之一。

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免疫疗法如何工作？

或是把肿瘤细胞的特征“告诉”免疫细胞，或是阻止肿瘤细胞给免疫系统“踩刹车”　
那么，免疫疗法具体是如何工作的？起到了什么作用？　　
“‘狡猾’的肿瘤细胞靠‘伪装’自己和抑制免疫系统蒙混过关。与之相对应，免疫疗法从这两个方面入手来对付肿瘤。”专家说，免疫疗法一是把肿瘤细胞的特征“告诉”免疫细胞，让免疫系统识别、杀伤它们，二是阻止肿瘤细胞给免疫系统“踩刹车”，解除它们的抑制功能。前者的典型应用是CAR-T（嵌合抗原受体T细胞）疗法，后者的代表是免疫检查点抑制剂，如PD-1（程序性细胞死亡1）抗体药物。　
在免疫系统中，T淋巴细胞是对抗肿瘤的“主力军”。早期研究发现，免疫系统内的一种有效成分白细胞介素2能够促进T细胞的生长，通过T细胞增殖来对抗肿瘤。后来，研究人员设想：为何不直接在体外培养免疫细胞，再将它们输回到体内去消灭肿瘤细胞呢？于是免疫细胞过继回输技术应运而生。从LAK（淋巴因子激活的杀伤细胞）疗法、CIK（细胞因子诱导的杀伤细胞）疗法、过继性T细胞疗法到最新的CAR—T细胞疗法都属于这一类技术。　　
但是，早期的LAK细胞疗法和CIK细胞疗法没能解决的一个重要问题是，如何让这些“外援”免疫细胞识别出肿瘤细胞？CAR-T疗法针对这一问题，在免疫细胞体外培养的过程中，用基因改造的办法，让T细胞表达一些特异的肿瘤抗原受体，这就相当于把肿瘤的特征“告诉”了T细胞，给T细胞装上了“导航仪”，帮助它们找到肿瘤细胞。　　
用更通俗的话来解释，可以把CAR-T疗法比作给人体注射癌症疫苗。在体外大量增殖后，这些经过改造的T细胞就会被注射回患者体内，进而对表达这些抗原的癌细胞进行攻击。“肿瘤组织里的T细胞很多是针对肿瘤的。这些T细胞被回输到患者体内，有比较好的治疗效果。”专家说，“现在这个技术方兴未艾，在白血病治疗中有显著疗效。”　　
2015年，当时仅1岁的英国女婴蕾拉·理查兹接受了CAR-T细胞治疗。她患有十分严重的白血病，在其他治疗方式均告失败后，医生给她注射了5000万个经过基因改造的T细胞，用以追踪和杀死她体内的癌细胞。最终，蕾拉的白血病“消失”了。虽然断定蕾拉被完全治愈为时尚早，但医生认为，她的康复本身就是一个奇迹。在另外一项由美国安德森癌症中心组织的研究中，采用过继性T细胞疗法后，50%以上的黑色素瘤病人有治疗反应。　　
当然，目前对于CAR-T细胞疗法还有很长的路要走。这一疗法能否取得大幅进步有两个关键点，一是要突破几十年未找到肿瘤特异性靶标的难题，二是提高安全性、控制免疫过激反应。

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正确看待免疫疗法

免疫疗法的第二个典型应用，就是阻止肿瘤细胞给免疫系统“踩刹车”，通过免疫检查点抑制剂来实现，代表药物是PD-1（程序性细胞死亡1）抗体药物。目前美国食品药品管理局已正式批准数种PD-1单抗用于治疗出现抗药性和恶性转移的三种晚期肿瘤：黑色素瘤、非小细胞肺癌（约占肺癌的80%）和肾癌。　　
如何理解免疫细胞的“刹车系统”？专家解释，免疫系统中的CD8 T细胞的重要功能是识别那些对身体可能有害的细胞。但是它在开始和攻击的过程中始终反复进行着复杂的程序性“确认”，以确保杀死的细胞是癌细胞而不是健康细胞。简言之，处于激活态的CD8 T细胞同时也表达一组能接收外界信号、进行自我抑制的蛋白质分子，免疫学家将这类蛋白分子取名为“免疫检查点抑制受体”。　　
“PD-1正是目前已知最重要的一种免疫检查点抑制受体。”专家说。PD-1单抗是针对PD-1的生物蛋白类药物。它能特异结合PD-1受体，阻断其接收来自PD-L1 （程序性细胞死亡受体—配体1）的信号。专家说：“一个CD8 T细胞可连续杀死数个癌细胞。部分具有记忆功能的CD8 T细胞可长期存活，再次遇到癌细胞，又可以马上进入激活状态。”　
用PD-1抗体治疗黑色素瘤，最广为人知的案例莫过于对美国前总统吉米·卡特的治疗。在对卡特脑部的四处肿瘤病灶进行放射治疗并切除10%肝脏组织、去除肝部病灶以后，医生用PD—1抗体药继续进行免疫治疗。2016年3月，医疗组宣布已不再能找到癌细胞。　　
专家认为，PD-1单抗已在上述三种晚期恶性肿瘤的治疗中占据了主要地位。预计随着PD-1单抗在临床试验中进一步的扩展和推进，将会应用到更多的瘤种治疗上。　　值得关注的还有抗体联用的“组合拳”。免疫检查点抑制剂中，早先发现的CTLA4（细胞毒性T细胞抗原4）抗体也有类似的功能。“CTLA4和PD-1抗体联用，在黑色素瘤治疗反应和多年存活率方面，均远远好于单一抗体。”专家说。　　
但专家同时表示，“是药三分毒”，PD-1单抗药的毒副作用包括肺炎、肠炎、甲状腺功能异常等。　　　
“免疫疗法已经看到了曙光。”专家表示，“在一些黑色素瘤和淋巴癌患者身上，免疫疗法已经展现出了良好的效果，而且像接种疫苗一样，能够产生终身保护的机制。免疫疗法可能是未来人类战胜肿瘤的一个重要武器。”　　
如何扩大治疗范围，如何降低“毒性”

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免疫疗法迎接新挑战

清华大学医学院院长、免疫学研究所所长认为，免疫疗法可能是未来人类战胜肿瘤的一个重要武器，但也面临着几个方面的挑战：一是扩大治疗的范围。目前细胞疗法只对特定的几种癌症如淋巴癌、血液癌有效，对实体瘤效果不佳。而PD—1疗法虽然得到了概念上的验证，但是如何提高效果，使受益的人群扩大，仍需进一步研究。二是如何降低免疫疗法的“毒性”，提高患者的生活质量。一些治疗技术的副作用仍然较大，如CTLA4一类的阻抗剂，副作用仍然很强。三是免疫疗法的研究还需要一个过程。　　
“实际上，免疫系统的‘刹车’很多，细胞内细胞外都有，不同免疫细胞之间也有互相调控的网络关系，怎么去找到新的突破口，还有很长的路要走。”专家说。　　
治肿瘤，一个绕不开的“坎”就是临床研究。“说到底，还要到临床去验证。”专家认为，“就国内来讲，临床研究还比较薄弱。”很多大的药厂之所以不愿意到国内来做临床试验，一方面在于缺少规范的临床试验基地，更重要的原因是缺少掌握新的知识和疗法、既能做科研又能看病的“医师科学家”。专家认为，新的疗法需要相对完备的临床试验方案，对可能的副作用也需要预估和预防，必须建立在“科学根底”之上。　　
“科学根底的另一个方面是基础研究。尤其是通过患者样本所进行的基础研究和转化研究。”专家说，“需要把几个方面结合起来，免疫疗法也是一个系统工程，除了要扎扎实实地做好研究工作，也离不开社会各界的努力。”　　
随着免疫疗法展现出良好的效果，可能不再仅仅将其作为补充治疗的方法，一些患者的治疗介入时机可以适当提前，多种治疗方法也应该融合。随着人们对肿瘤的了解越来越深，以基因测序为代表的精准医疗手段也将促进免疫疗法的发展。

文章来源：人民日报

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