ESMO 2019大咖评 | 金钢教授：奥拉帕利“胰”路前行

奥拉帕利用于胚系BRCA突变（gBRCAm）的晚期胰腺癌患者维持治疗的III期POLO研究取得了巨大成功。该研究的主要终点显示，奥拉帕利维持治疗相对安慰剂可降低患者疾病进展或死亡风险47%，延长中位无进展生存（PFS）约一倍（7.4个月 vs 3.8个月，P=0.004）。

继在今年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会和《新英格兰医学杂志》公布了主要结果之后，在本届欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，该研究公布了更多的数据。鉴于POLO研究对胰腺癌诊疗的重要意义，《医学界》特邀中国人民解放军海军军医大学长海医院胰腺肝胆外科主任金钢教授梳理最新研究数据，并分享他的精彩点评。

专家简介

金钢教授

金钢，中国人民解放军海军军医大学长海医院胰腺肝胆外科主任、教授、博士生导师，上海市胰腺疾病研究所副所长。兼任中华医学会外科学分会全国委员、中国医师协会胰腺病委员会副总干事兼胰腺癌分会主任委员、中国研究型医院学会胰腺病委员会副主任委员、中关村胰腺疾病诊疗技术创新联盟副理事长、中华医学会外科学分会胰腺外科学组委员、上海医师协会肿瘤分会副会长、全军肝胆外科委员会秘书长、中国外科年鉴副主编兼胰脾外科卷主编先后。入选上海市“领军人才”、“优秀学科带头人”、“浦江人才”计划等人才计划。

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POLO研究的后续治疗（摘要号693P）：奥拉帕利维持治疗疗效可持续，可推迟后线化疗及相关毒性

▍背景/方法：

• 对晚期胰腺癌患者，维持治疗可推迟期患者接受具有较大毒性的后线化疗。

• POLO研究预设的次要研究终点包括：

• 至治疗终止时间（time to study treatment discontinuation，TDT）
• 至首次后续治疗时间（time to first subsequent therapy，TFST）
• 至第二次后续治疗时间（time to second subsequent therapy，TSST）

参见下图：

图注：gBRCAm转移性胰腺癌患者在≥16周一线含铂化疗（PBC）期间疾病无进展，最后一周期PBC结束后4~8周开始奥拉帕利/安慰剂维持治疗，直至出现研究者评估的进展或不可耐受的毒性，终止研究治疗，停药30天后展开后续治疗，治疗方式由研究者自行决定

▍主要结果：

• 数据截止时（2019年1月15日），奥拉帕利组的92名患者中有30名（33％）仍在接受研究治疗，而安慰剂组的62名患者中仅有8人（13％）。

• 奥拉帕利组的TDT相比安慰剂组显著延长：中位TDT延长3.4个月 [7.2个月 vs 3.8 个月，HR 0.45（95% CI 0.30–0.67），P=0.0001]，见下图：

• 奥拉帕利组的TFST相比安慰剂组显著延长：中位TFST延长2.9个月[8.6个月 vs 5.7 个月，HR 0.50（95% CI 0.32–0.76），P=0.0013]，见下图：

• 奥拉帕利组的TSST相比安慰剂组有延长的趋势：中位TFST延长4.0个月[13.2个月 vs 9.2 个月，HR 0.68（95% CI 0.44–1.05），P=0. 083]，见下图：

• 在后续治疗中，绝大多数患者接受了含铂化疗，见下图：

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POLO研究生活质量数据（摘要编号:675PD）：奥拉帕利维持治疗在延长PFS的同时，保护了患者的生活质量

▍背景/方法：

• 除了延长PFS和总生存（OS），维持治疗还应保护患者的生活质量。
  

• POLO研究预设的次要终点之一是患者的健康相关生活质量（health-related quality of life，HRQoL），特别是使用EORTC QLQ-C30量表评估的患者整体健康状态（global health status，GHS）评分的变化。
  

• EORTC QLQ-C30量表包括对GHS、身体功能以及症状的评分，评分采用百分制。其中GHS和身体功能评分越高，表示生活质量越好；而症状评分越高，表示症状越严重。

• 两组之间评分差异或变化≥10分，被认为是有临床意义的。

• HRQoL的主要终点是调整的GHS评分自基线开始的平均改变（adjusted mean change from baseline in GHS score）。

▍主要结果：

基线时奥拉帕利组和安慰剂组之间的HRQoL评分是平衡的，而且可以看到经过成功的一线化疗之后，患者的基线GHS和身体功能评分较高，而症状负荷较低，参见下图：

• 在维持治疗期间，奥拉帕利组总体GHS评分的改变，相比安慰剂组既无统计学上显著性的差异（组间差异–2.47分; 95% CI –7.27, 2.33; P=0.31），也无临床上有意义的改变（组间差异未达10分）；身体功能评分的差异虽有统计学意义（组间差异–4.45分; 95% CI –8.75, –0.16; P=0.04），但并无临床意义（组间差异未达10分）。参见下图：

• 症状评分方面，两组之间在食欲减退方面的差异有临床意义（差异≥10分）；疲劳和恶心/呕吐评分的组间差异具有统计学意义，但无临床意义（差异未达10分）；其余症状评分的差异无统计学意义。参见下图：

专家点评

POLO研究是今年胰腺癌靶向治疗的突破。其主要研究结果在今年ASCO大会上公布，并同时在《新英格兰医学杂志》发表，可见其对于晚期胰腺癌诊疗进步的重要意义。然而，对于奥拉帕利在胰腺癌中的使用，仍然有一些问题需要解答。在刚刚结束的ESMO大会上，两项POLO研究的后续结果或许可以为我们提供相关线索。

POLO研究的结果显示，奥拉帕利组的中位PFS相比对照组延长了3.6个月，且两组的PFS具有显著性差异（P=0.004）。然而在OS的中期分析（非最终结果）中，却显示两组之间OS无显著性差异（中位OS为18.9个月 vs 18.1个月；P=0.68）。这不禁令人好奇POLO研究的后续治疗情况如何，一线治疗PFS的获益可否保持至后线治疗。

摘要编号693P的研究显示，奥拉帕利组3线治疗的开始时间（TSST）相比安慰剂组推迟了4.0个月（13.2个月 vs 9.2 个月；P=0. 083）。这一结果提示我们，晚期胰腺癌患者从奥拉帕利一线维持治疗中获得的PFS延长是可持续的，至少可以保持到三线治疗开始。这也让我们更加期待POLO研究最终的OS结果。同时，从研究中可以看到，患者在后线大多采用毒性较大的化疗。因此，后线治疗的推迟，也意味着患者推迟接受后续化疗，从而也推迟接受化疗带来的毒性。

另一方面，对于维持治疗而言，我们既关注其对生存（PFS、OS）的延长，也重视其对患者生活质量的保护。摘要编号675PD的研究告诉我们，使用奥拉帕利进行维持治疗，相比安慰剂并不会带来整体健康状态（GHS评分）的改变，两组之间的GHS评分差别很小，既无统计学意义，也无临床意义。

然而，任何治疗都有一定程度的毒副反应，从而给患者的生活质量带来影响。对于奥拉帕利而言，食欲减退是具有临床意义的影响，其他可能的影响还包括疲劳和恶心/呕吐。但是相比其PFS延长接近一倍的获益，这些“代价”还是值得的。

总体而言，ESMO 2019公布的POLO研究的新数据，让我们对奥拉帕利用于BRCA突变的晚期胰腺癌的治疗有了更加深入的了解，对其临床应用也更有信心。以基因检测为指导的精准治疗，是胰腺癌治疗的发展方向。正如2019版NCCN指南的推荐所言，所有胰腺癌患者都需要进行基因检测。

关于POLO研究

POLO研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的3期试验，目的是在患转移性胰腺癌且铂类一线化疗期间未发生进展的生殖细胞系BRCA1或BRCA2突变患者中评价奥拉帕利维持治疗的疗效。研究者以3∶2的比例将患者随机分组，分别接受奥拉帕利片剂（每日2次，每次300 mg）或安慰剂维持治疗。主要终点是通过盲法独立集中审核方式判定的PFS。

在接受筛选的3,315例患者中，154例经随机分组并被分配接受试验干预（92例接受奥拉帕利，62例接受安慰剂）。主要终点结果显示，奥拉帕利组的中位PFS显著超过安慰剂组（7.4个月 vs 3.8个月；疾病进展或死亡的风险比，0.53；95% CI 0.35～0.82；P=0.004）。研究者认为，在患转移性胰腺癌的生殖细胞系BRCA突变患者中，奥拉帕利维持治疗的PFS超过安慰剂（POLO在ClinicalTrials.gov注册号为NCT02184195）。

参考文献

[1] Golan T et al. N Engl J Med 2019;381:317–27.

[2]Poster No. 693P, ESMO 2019

[3]Poster No. 675PD, ESMO 2019

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