ALK之路 | ALUR研究深度解读，阿来替尼二线治疗数据惊艳

阿来替尼一线34.8个月的PFS结果令人惊叹，ALUR二线数据依旧惊艳。

  

阿来替尼是第二代间变性淋巴瘤激酶酪氨酸激酶抑制剂（ALK-TKI），用于一线或后线治疗携带ALK融合的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者。尤其在一线治疗领域，基于ALEX研究，阿来替尼长达34.8个月的无进展生存期（PFS）结果令人惊叹^[1]。 然而，临床治疗中仍有大量使用一代ALK-TKI进展的ALK阳性NSCLC患者，目前尚缺乏标准的有效治疗方案。序贯治疗的方法是目前临床上耐药后常见的治疗手段，阿来替尼在ALK阳性NSCLC患者中的二线疗效如何？2019年世界肺癌大会（WCLC）上，备受瞩目的ALUR研究公布的最终结果告诉了我们答案。接下来，让我们一同回顾ALUR研究的重大结果！

ALUR研究是一项由欧亚多个国家的学者共同发起的III期临床研究，共纳入了119名ALK阳性NSCLC患者，按照2:1的比例随机分配至阿来替尼组（阿来替尼 600mg bid）或化疗组（培美曲塞500mg/m²或多西他赛 75mg/m² q3w），观察阿来替尼对比化疗在经过克唑替尼或化疗治疗失败的ALK阳性NSCLC的疗效及安全性的差异，并探讨不同继发基因改变类型对阿来替尼二线治疗疗效的影响。主要终点为研究者评估的PFS，关键次要终点是独立评审委员会评估的颅内客观缓解率（ORR）^[2,3]。

图1：研究设计

最终，阿来替尼组和化疗组分别入组79例和40例患者，两组患者基线特征包括脑转移情况及既往治疗情况相似。

ALUR研究的PFS结果如何？给了我们哪些启示？

从整体人群疗效上看，阿来替尼组中位PFS达到了10.9个月（95% CI: 8.1-15.5个月），高于化疗组的1.4个月（95% CI: 1.2-1.6个月），阿来替尼组可将疾病进展风险降低80%（HR 0.20，P<0.001）。

阿来替尼组有22.1%的患者疾病进展后继续阿来替尼治疗，化疗组进展后有86.5%的患者交叉进入阿来替尼组。阿来替尼组和化疗组的总生存期（OS）分别为27.8个月（95% CI: 18.2-未达到）和未达到（95% CI: 8.6-未达到）。

图2：研究者评估的PFS结果（左）和OS结果（右）

ALUR研究的PFS亚组分析显示，未经放疗的患者接受阿来替尼显示好的疗效（放疗HR 0.13，未经放疗HR 0.06）。另一项全球II期研究显示，克唑替尼治疗进展后未经化疗的患者二线治疗直接序贯阿来替尼的中位PFS可达到13个月^[4]。

图3：ALUR研究PFS亚组，未经放疗患者接受阿来替尼显示出更好疗效

目前在二线治疗上的ALK抑制剂有塞瑞替尼、阿来替尼以及还未上市的恩沙替尼。通过对比PFS数据，我们可以看出在ALK+NSCLC二线治疗中，三种ALK抑制剂二线治疗的疗效有所差异 ^[2,5,6]。

图4：ALK抑制剂二线治疗PFS数据对比

ALUR研究中阿来替尼应用于二线治疗脑转移的效果如何？

总体人群中，阿来替尼组ORR高于化疗组（50.6% vs 2.5%，P<0.001）。经组织学证实为ALK阳性，经血液学证实为ALK阳性的患者，阿来替尼组的ORR相较于化疗组，分别为72.2% vs 0%和63.0% vs 0%^[2]。 

对于脑转移的患者则显示出优异的疗效，独立评审委员会评估的阿来替尼组和化疗组的中枢神经系统有效率（CNS-ORR）分别为：66.7% vs 0%（P<0.001）^[2]。

图5：ORR结果

值得注意的是，阿来替尼对脑转移患者的有效疗效。一项全球II期临床研究合并分析（NP28673 & NP28761）显示，对于基线有CNS转移的患者，阿来替尼二线治疗CNS 完全缓解（CR）率达22%。

图6：恩沙替尼和阿来替尼治疗CNS患者的疗效

ALUR研究中，阿来替尼疗效及其与继发基因改变状态的关系如何？

值得关注的是，ALUR研究探索性的分析了患者肿瘤组织标本及配对血浆标本的基因状态与疗效的相关性，并按照ALK基因改变的类型将患者分为三组：1）仅有ALK融合基因改变；2）ALK融合基因和ALK耐药突变基因同时存在；3）未检测到ALK融合基因。根据ALK基因改变分类，在阿来替尼组和化疗组的ORR分别为：65% vs 0%；60% vs 0%；23% vs 20%。

因此，该结果提示，克唑替尼治疗后ALK继发突变基因的出现并不会影响阿来替尼的ORR（65% vs 60%）。研究进一步基于NGS的基因分析共检测到16例患者在克唑替尼/化疗治疗后发生了继发性ALK基因突变（包括：G1202R、L1152P、G1269A、L1196M等位点突变），其中有11例ALK继发突变患者继续接受了阿来替尼治疗，整体ORR达到了55%，化疗组为0%。

除G1202R继发基因突变的患者接受阿来替尼二线治疗肿瘤体积呈增长趋势外，L1152P、G1269A、L1196M等位点突变的患者接受阿来替尼治疗后肿瘤体积减小，这提示经克唑替尼治疗后发生这类ALK继发突变的患者耐药后依然可选择阿来替尼治疗。

图7：克唑替尼治疗后继发性ALK突变接受阿来替尼治疗ORR结果

表1：阿来替尼/塞瑞替尼/恩沙替尼二线治疗结果比较

ALUR研究的安全性结果如何？

ALUR研究中，虽然阿来替尼组患者的治疗周期较化疗长，但阿来替尼组3级及以上治疗相关不良反应以及引起治疗中断的不良反应发生率相较于化疗组更低，分别为：37.7% vs 43.2%和5.2% vs 10.8%。

小结 

• 克唑替尼耐药后直接序贯阿来替尼二线治疗PFS可达到13个月，比整体人群PFS更长（10.9个月）；
• 相比化疗，阿来替尼组可以延长整体经治的ALK阳性NSCLC患者的中位PFS（10.9个月 vs 1.4个月）；
• 阿来替尼将整体人群的ORR提高了将近20倍（50.6% vs 2.5%），而且在脑转移患者中疗效佳，CNS-ORR达到66.7%，化疗组为0%；
• 阿来替尼对ALK继发突变有效：11例ALK继发突变患者接受了阿来替尼治疗的整体ORR相较于化疗，为55% vs 0%。

专家简介

王哲海教授

王哲海，教授、主任医师，山东省肿瘤医院。CSCO非小细胞肺癌专家委员会副主任委员，中国医促会胸部肿瘤分会副主任委员，中国抗癌协会化疗专业委员会常委，中国抗癌协会老年专业委员会肺癌分会常委，中国医师协会肿瘤医师协会常委，中国医师内科培训专家委员会常委，中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会常委，CSCO肿瘤营养治疗专家组成员，CSCO骨转移专家组成员，山东抗癌协会常务理事，山东省抗癌协会肺癌分会主任委员，山东省合理用药专家委员会副主任委员及抗肿瘤药物专业组组长，山东省肿瘤医院药物临床试验机构主任，《中华肿瘤防治杂志》副主编，《国际肿瘤学杂志》《临床肿瘤学杂志》《胸部肿瘤学杂志（中文版）》编委。 

参考文献

[1]Camidge DR ,et al.Updated efficacy and safety data and impact of the EML4-ALK fusion variant on the efficacy of alectinib in untreated ALK-positive advanced non-small-cell lung cancer in the global phase ⅢALEX study[J].J Thorac Oncol,2019,14(7):1233-1243.

[2]OA02.07. Phase 3 ALUR Study of Alectinib in Pretreated ALK+ NSCLC: Final Efficacy, Safety and Targeted Genomic Sequencing Analyses. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jtho.2019.08.416[3]S. Novello, et al. Alectinib versus chemotherapy in crizotinib pretreated anaplastic lymphoma kinase (ALK)-positive non-small-cell lung cancer: results from the phase III ALUR study. Annals of Oncology 29: 1409–1416, 2018.[4]Sai-Hong Ignatius Ou,et al.Alectinib in Crizotinib-Refractory ALK-Rearranged Non-small-cell lung cancer：A Phase II Global study. J Clin Oncol , 34 (7), 661-8.[5]Shaw AT, Kim TM, Crinò L, et al. Ceritinib versus chemotherapy in patients with ALK-rearranged non-small-cell lung cancer previously given chemotherapy and crizotinib (ASCEND-5): a randomised, controlled, open-label, phase 3 trial[J]. Lancet Oncol. 2017 Jul;18(7):874-886.[6]Sai-Hong Ignatius Ou,et al. Pooled Overall Survival and Safety Data From the Pivotal Phase II Studies (NP28673 and NP28761) of Alectinib in ALK-positive Non-Small-Cell Lung Cancer. Lung Cancer , 139, 22-27.[7]Yunpeng Yang, et al. Efficacy, Safety, and Biomarker Analysis of Ensartinib in Crizotinib-Resistant, ALK-positive Non-Small-Cell Lung Cancer: A Multicentre, Phase 2 Trial. Lancet Respir Med , 8 (1), 45-53.

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