ALK之路｜ALUR和ASCEND-5研究对比解读，谁是二线治疗优选？

医学界肿瘤频道 2023-01-13

对于间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者，一线克唑替尼治疗耐药后，如何优选二线治疗药物？

自2011年首个ALK抑制剂克唑替尼上市以来，ALK阳性NSCLC的治疗效果明显改善，患者的生存期显著延长。但遗憾的是，大多数患者在克唑替尼治疗1年内发生耐药药^[1,2,3]。随着二代ALK抑制剂相继问世，克唑替尼耐药问题迎刃而解，并为ALK阳性NSCLC二线治疗带来更多选择。同时，临床实践也迎来了新的挑战：应该优先选择哪个药物呢？在我国，塞瑞替尼、阿来替尼已获国家药品监督管理局（NMPA）批准上市，并已纳入国家医保，而布加替尼、恩莎替尼尚未上市（表1）。因此，就可及性而言，布加替尼和恩莎替尼目前处于劣势。那么，针对在我国具有可及性优势的阿来替呢和塞瑞替尼，又该如何优选呢？我们通过全方位对比两个药物的二线代表性研究ALUR和ASCEND-5，来一探究竟。表1 ALK阳性NSCLC二线治疗的二代ALK抑制剂

疗效比拼

鉴于ALUR研究最新数据^[4]和ASCEND-5研究结果^[3]，总体上，阿来替尼二线治疗的无进展生存（PFS，图1）、总生存（OS）和客观缓解率（ORR）均优于塞瑞替尼，数据如下（表2）：在研究者评估PFS方面，阿来替尼治疗的中位PFS达10.9个月，塞瑞替尼治疗为6.7个月。相对而言，塞瑞替尼治疗的独立评审委员会（IRC）评估PFS更短，仅为5.4个月。另一项全球Ⅱ期研究显示，克唑替尼治疗进展后未经化疗的患者二线治疗直接序贯阿来替尼的中位PFS可达到13个月^[5]。

图1 一线治疗后，ALK抑制剂塞瑞替尼和阿来替尼二线治疗的PFS情况在OS方面，阿来替尼治疗的中位OS达27.8个月，对比塞瑞替尼，已经将二线治疗OS提升近10个月。在研究者评估ORR方面，阿来替尼治疗的ORR达50.6%，塞瑞替尼治疗为42.6%。在中枢神经系统（CNS）或颅内缓解方面，阿来替尼治疗的CNS-ORR为66.7%，塞瑞替尼治疗的颅内总缓解率（OIRR）为35%。可见，阿来替尼对CNS转移患者有显著疗效。

表2 ALUR研究与ASCEND-5研究的疗效结果

备注：ALUR研究者评估数据的截止日期是2018年9月28日，IRC评估截止日期是2017年1月26日

安全性较量

ALUR研究安全性分析显示，阿来替尼组的3级及以上不良事件发生率（37.7% vs 43.2%）、引起治疗中断的不良事件发生率（5.2% vs 10.8%）均明显低于化疗组。总体上，阿来替尼二线治疗的安全性良好。 ASCEND-5研究的安全性分析显示，塞瑞替尼组的3/4 级不良事件发生率（77.4% vs 63.7%）、因不良事件导致治疗中断的患者比例（73.0% vs 23.9%）、因不良事件导致剂量减低的患者比例（36.5% vs 21.2%）均高于化疗组。可见，塞瑞替尼二线治疗的安全性遭遇挑战。基于塞瑞替尼750mg空腹服用给药的不良事件发生率以及导致停药的比例较高，ASCEND-8研究探索了750mg空腹口服、450mg随餐口服、600mg随餐口服的疗效及安全性。结果显示，塞瑞替尼450mg随餐口服较750mg 空腹服药的胃肠道不良反应发生率降低，但其它毒性发生率未见明显差异。通过对于目前国内获批的三种ALK-TKI（克唑替尼、塞瑞替尼、阿来替尼）研究中的常见不良反应发生率对比发现，阿来替尼的安全性保持优势地位（图2）^[6-8]。

图2 三种ALK-TKI不良反应发生率对比

此外，值得注意的是，在ALUR研究中，阿来替尼组的胆红素升高发生率显著高于化疗组（5.7% vs 0）。在3项临床试验（NP28761、NP28673、BO28984）中，18%接受阿来替尼治疗的患者报告了胆红素升高，其中大多数事件为1和2级，因此，并不需要过多担心。针对阿来替尼导致的胆红素升高可酌情处理：若总胆红素升高超过正常值上限（ULN）的3倍，应暂停服用阿来替尼，直至恢复至基线或≤1.5 x ULN，然后再以每次减量150 mg的方式降低剂量继续治疗；但若患者不能耐受300 mg 每日两次的给药剂量，应永久停止该药治疗^[9]。

研究设计比较：

ALUR研究数据更详实

ALUR研究是一项在13个国家40个中心开展的随机对照、开放标签、III期临床试验，纳入先前接受克唑替尼和化疗治疗失败的晚期或转移性ALK阳性NSCLC患者，旨在比较阿来替尼与化疗的疗效及安全性，并探讨不同继发基因改变类型对阿来替尼二线治疗疗效的影响。主要终点是研究者评估的PFS。关键次要终点是CNS-ORR。其他次要终点包括IRC评估PFS、ORR、疾病控制率（DCR）和缓解持续时间（DOR）、至CNS进展时间、CNS-DCR、CNS-DOR、OS和安全性。探索性终点为生物标志物分析。 ASCEND-5研究也是一项国际多中心、随机对照、开放标签的III期临床试验，纳入既往接受化疗和克唑替尼治疗后疾病进展的ALK阳性IIIB或IV期NSCLC患者，旨在比较塞瑞替尼与化疗的疗效及安全性。主要终点是盲化IRC评估的PFS。关键次要终点是OS。其他次要终点包括总缓解率、DOR、DCR、至缓解时间（TTR）、OIRR、颅内疾病控制率（IDCR）、颅内缓解持续时间（IDOR）安全性和生活质量（QoL）。从整体上看，ALUR与ASCEND-5的研究设计大致相似，均评估了ALK抑制剂与化疗的疗效及安全性。然而，ALUR研究还有其特别之处，即生物标志物分析。 ALUR研究的生物标志物数据显示，阿来替尼对ALK继发基因突变与ALK基因融合的ORR相似（60.0% vs 65%），而对非ALK突变的其他继发基因改变的ORR则降至23.1%（较化疗组的20%无明显优势，表3）。结果表明，ALK继发突变基因的出现并不影响阿来替尼的疗效，但对于克唑替尼耐药后未能检测到ALK融合/继发突变的患者，阿来替尼相比化疗并无改善。这为临床实践中筛选阿来替尼获益患者提供了参考。表3 各生物标志物组的ORR

小结

单看ALUR研究，阿来替尼二线治疗PFS几乎是化疗的8倍（10.9个月 vs 1.4个月），ORR是化疗的20倍之多（50.6% vs 2.5%），CNS-ORR更是化疗“力所不及”（66.7% vs 0%），同时安全性更好。
间接对比ALUR与ASCEND-5的研究数据可见，阿来替尼二线治疗的PFS、OS、ORR、CNS-ORR/OIRR和安全性数据均优于塞瑞替尼，其中OS提升将近10个月（27.8个月 vs 18.1个月），CNS ORR/OIRR近乎翻倍（66.7% vs 35%）。
总体上，对克唑替尼耐药后ALK阳性晚期NSCLC患者阿来替尼兼及疗效、安全性和可及性优势。

目前，《中国临床肿瘤学会（CSCO）原发性肺癌诊疗指南2019》I级推荐，阿来替尼/塞瑞替尼用于有症状且为CNS/寡进展、有症状伴多发进展的IV期ALK融合基因阳性NSCLC的二线治疗。未来，希望有更多高效低毒的新药写入临床指南，进一步丰富ALK阳性NSCLC的用药选择，让患者切实获益！

专家简介

姜丽岩教授

上海交通大学附属胸科医院呼吸内科，主任医师、医学博士、博士生导师。CNDA上海市胸科医院药物临床试验机构副主任、上海市呼吸疾病研究所肺癌转化医学研究室主任、中国医药教育协会肺部肿瘤专委会主任委员、国际抗癌联盟（UICC）胸部肿瘤分期委员会委员、中国医药教育协会常务理事、中华医学会呼吸分会肺癌学组委员、中华医学会上海市呼吸分会肺癌学组副组长、上海市抗癌协会肿瘤呼吸内镜专业委员会副主任委员、中国医师协会中西医结合呼吸病专委会常委、上海市药理学会药物临床试验专委会委员、国家科技专家库评审专家、上海市卫生系列高级专业技术职务任职资格评委会专家、上海市科学技术奖励评审专家、上海市医疗技术临床应用能力评估专家。

参考文献

[1] Shaw AT, Engelman JA. ALK in lung cancer: past, present, and future[J]. J Clin Oncol. 2013 Mar 10;31(8):1105-11.

[2] Novello S, Mazières J, Oh IJ, et al. Alectinib versus chemotherapy in crizotinib-pretreated anaplastic lymphoma kinase (ALK)-positive non-small-cell lung cancer: results from the phase III ALUR study[J]. Ann Oncol. 2018 Jun 1;29(6):1409-1416.

[3] Shaw AT, Kim TM, Crinò L, et al. Ceritinib versus chemotherapy in patients with ALK-rearranged non-small-cell lung cancer previously given chemotherapy and crizotinib (ASCEND-5): a randomised, controlled, open-label, phase 3 trial[J]. Lancet Oncol. 2017 Jul;18(7):874-886.

[4] Wolf J, Helland Å, Oh IJ, et al. WCLC 2019 OA02.07.

[5] Sai-Hong Ignatius Ou,et al.Alectinib in Crizotinib-Refractory ALK-Rearranged Non-small-cell lung cancer：A Phase II Global study. J Clin Oncol , 34 (7), 661-8.

[6] Byoung Chul Cho, et al. Efficacy and Safety of Ceritinib (450 Mg/D or 600 Mg/D) With Food Versus 750-mg/d Fasted in Patients With ALK Receptor Tyrosine Kinase (ALK)-Positive NSCLC: Primary Efficacy Results From the ASCEND-8 Study. J Thorac Oncol. 2019 Jul;14(7):1255-1265.

[7] Solange Peters，et al. Alectinib Versus Crizotinib in Untreated ALK-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2017 Aug 31;377(9):829-838.

[8] 阿来替尼、克唑替尼、塞瑞替尼说明书

[9] 阿来替尼胶囊说明书.2018年08月12日

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