dCas9+甲基化+慢病毒，Seelos公司推动帕金森病基因治疗SLS-004临床前试验

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近日，Seelos Therapeutics公司宣布，该公司将比预期更早地开始一项名为SLS-004的帕金森病候选基因治疗临床前研究。
 

帕金森病（Parkinson’s disease，PD）是一种常见的退行性神经系统疾病，老年人多见，平均发病年龄为60岁左右。帕金森病最主要的病理改变是中脑黑质多巴胺（dopamine, DA）能神经元的变性死亡，由此而引起黑质多巴胺神经元下游的纹状体DA含量显著性减少而致病。首发症状通常是一侧肢体的震颤或活动笨拙，进而累及对侧肢体。临床上主要表现为静止性震颤、运动迟缓、肌强直和姿势步态障碍。
 

目前，针对帕金森病的发病机制研究聚焦于α-突触核蛋白（α-synuclein, α-syn）。α-syn是在大脑中广泛表达的一种突触前蛋白，生理状态下呈可溶的蛋白单体形式，当其聚集成不溶的纤维样寡聚体，则具有致病性，可引起神经元细胞死亡。伴随黑质多巴胺能神经元减少，帕金森患者残存神经元胞质内出现嗜酸性包涵体，即路易小体（Lewy body），而纤维样的α-突触核蛋白是路易小体的主要成分。因而开发针对α-syn的药物是潜在的治疗帕金森病的机会。
 

Seelos开发的SLS-004疗法借助慢病毒载体，在脑中递送DNA甲基转移酶3A，来促进α-synuclein基因的一个特定区域（SCNA）甲基化。随着对SCNA的甲基化，α-synuclein基因的表达被调控。同时，这套甲基化系统基于CRISPR-dCas9基因编辑技术，以对SNCA基因活性进行微调，降低α-synuclein的产生。

CRISPR-dCas9技术基于CRISPR-Cas9技术，能够在gRNA的引导下对特定基因的表达进行调控，实现基因上调或基因下调。
 

Seelos董事长兼首席执行官Raj Mehra博士表示，人们对针对α-synuclein相关的靶点治疗帕金森病的方法有很高的兴趣，Seelos首个针对帕金森病的基因治疗项目值得期待。
 

根据目前Seelos开展的早期临床前研究，SLS-004对于体外培养多巴胺能神经元（细胞来自帕金森氏症患者捐献的干细胞）有效，基因治疗有效地改变了SCNA基因的活性，导致α-synuclein水平降低。同时，SLS-004也被认为可能保护疾病带来的相关变化，如活性氧(ROS)，并提高细胞活力。
 

Seelos Therapeutics, Inc.是一家临床级生物制药公司，致力于针对中枢神经系统疾病患者开发新疗法，总部位于美国纽约。除SLS-004，Seelos还在测试另一种帕金森症基因疗法候选SLS-007，该疗法同样靶向患者α-synuclein的聚集。此外，Seelos公司的研发管线还包括SLS-002（一种鼻内外消旋氯胺酮，用于治疗创伤后应激障碍和抑郁症导致的自杀行为）、SLS-006（早期帕金森病患者单药多巴胺激动剂）等。

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