BMJ子刊发布：FOURIER研究再引讨论，原始临床研究报告有何新发现？

*仅供医学专业人士阅读参考

有必要完全恢复FOURIER研究的所有临床结果

近期，医学顶级期刊BMJ子刊发表了一篇文章，根据FOURIER研究原始临床研究报告（CSR）中的死亡信息进行了重新分析，提供了对Evolocumab对确诊心血管疾病患者死亡率影响的相关见解以及关于以往无法得知的死亡原因的详细信息，与此同时，研究者还提出需要独立的科学途径获取监管文件，以评估药物疗效并确认或反驳已发表的观察结果。^[1]

FOURIER研究回顾及重新分析的原因

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回顾FOURIER研究设计及结果

FOURIER研究共纳入来自49个国家27564例既往有心肌梗死、缺血性脑卒中或症状性外周动脉疾病的高危心血管病患者。将受试者1：1随机分为两组，一组予以Evolocumab每两周或每月一次，另一组予以安慰剂治疗。主要终点为首次发生心血管死亡、心肌梗死、因不稳定性心绞痛住院、卒中或冠状动脉血运重建；预设的关键二级终点为心血管死亡、非致死性心梗与非致死性卒中。其结果显示^[2]：

• 研究结束时他汀治疗组患者低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平无变化，他汀联合Evolocumab组患者LDL-C由2.38mmol/L降至0.78mmol/L（降幅59%）。

• 主要复合终点事件发生率分别为9.8%与11.3%（P<0.001），降幅15%。

• 关键次要终点事件（心血管死亡、非致死性心梗和非致死性卒中）发生率分别为5.9%与7.4%。（P<0.001），降幅20%。

• 两组受试者全因死亡率分别为3.2%与3.1%（P=0.54），心血管死亡率分别为1.8%与1.7%（P=0.62）。

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FOURIER研究数据重新分析的原因

• FOURIER研究使用了心血管死亡、心肌梗死、卒中、不稳定型心绞痛住院或冠状动脉血运重建（以先发生者为准）的综合结果。该研究计划进行56个月（4.7年）。然而，在中位数为2.2年的随访后，因明显获益而提前终止。

• Evolocumab添加到他汀类药物中降低了主要复合终点的发生率，然而，Evolocumab组的总死亡率和心血管死亡率在数值上有所增加，大多数心血管死亡（n=372/491；75.8%）被归类为“其他心血管死亡”，而不是通常在心血管死亡中占主导地位的心肌梗死或充血性心力衰竭。

CSR中具有更为丰富、详细的证据，其中一些病例中，由研究者确定的死因与临床事件委员会裁决的死因不一致。此外，将已发表的文章中的死亡率信息与CSR中的死亡率信息进行比较时，有人注意到其中存在重大的不一致和误报，因此有必要对FOURIER研究数据进行彻底的重新分析。^[1]

RIAT团队重新审查成果

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在CSR中“死亡类型”分类不一致

在CSR叙述中，所有死亡被分为三类:“心血管”、“非心血管”或“未确定”。可以称之为“死亡分类”。此外，还为所有病例规定了更具体的原因，FOURIER研究将其指定为“裁定死亡原因”。对于870例死亡中的226例（26.0%），在FOURIER研究CSR中，“死亡分类”和“判定死亡原因”不一致。例如：

在被归类为“心血管疾病”的24例死亡中，12例的“裁定死因”为“非心血管疾病”，12例为“死因不明”。

在被归类为“非心血管疾病”的66例死亡中，56例的“裁定死因”是“心血管疾病”，10例“死因不明”。
在被归类为“未确定”的136例死亡中，101例的“判定死因”是“心血管疾病”，35例是“非心血管疾病”。^[1]

图1 心肌梗死死亡被误报为非心血管死亡的例子

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重新审查后的死亡结果

将CSR信息与2017年NEJM出版物进行比较时，研究者发现Evolocumab组因心肌梗死而死亡的人数增加了11人（分别为36人 vs 25人），安慰剂组的死亡人数减少了3人（分别为27人vs 30人）。通过重新审查确定其中最常见的死亡原因之一是“心力衰竭”，Evolocumab组的心力衰竭死亡人数几乎是安慰剂组的两倍（分别为31例 vs 16例），此外还显示，Evolocumab组的心源性死亡人数高于安慰剂组（分别为113例 vs 88例），非心脏血管死亡在两组之间相似（每组均37例）。^[1]

（注意，在原始试验分析中，心脏和非心脏血管死亡率并未作为单独的结果进行评估）。^[1]

表1 重审（RA）与NEJM原始出版物的死因

注：N.R.，未报告；EVO，Evolocumab组；PLA，安慰剂组

FOURIER研究结果显示总死亡率或心血管死亡率未降低，而此研究对死亡结局的重新判定显示与此前的结论有所差异，因此有必要完全恢复FOURIER研究的所有临床结果。^[1]

参考文献：

[1] Erviti J, Wright J, Bassett K, et al. Restoring mortality data in the FOURIER cardiovascular outcomes trial of evolocumab in patients with cardiovascular disease: a reanalysis based on regulatory dataBMJ Open 2022;12:e060172.

[2] Sabatine MS, Giugliano RP, Keech AC, et al. Evolocumab and Clinical Outcomes in Patients with Cardiovascular Disease. N Engl J Med. 2017 May 4;376(18):1713-1722.

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