Sci Transl Med｜单核RNA测序揭示阿尔兹海默症TREM2 R47H变体新机制
阿尔茨海默病（AD，Alzheimer's disease），俗称早老性痴呆、老年痴呆、痴呆症，是一种发病进程缓慢、随着时间不断恶化的神经退化性疾病，此病症占了痴呆症中六到七成的成因，目前并没有可以阻止或逆转病程的治疗，只有少数方法或许可以暂时缓解或改善症状【1】。
近期，来自康奈尔大学医学院和旧金山格莱斯顿神经疾病研究所的Li Gan团队在Science Translational Medicine杂志发表题为AD-linked R47H-TREM2 mutation induces disease-enhancing microglial states via AKT hyperactivation的文章，使用单核精度的RNA测序对含有髓样细胞触发受体2 (TREM2，triggering receptor expressed on myeloid cells 2) 普通变体（CV，common variant）和R47H突变的AD患者脑组织进行测序，揭示了保守的人鼠TREM2 基因R47H突变的致病机制 ，支持了AKT信号抑制剂作为小胶质细胞的调节策略来治疗AD，为阿尔茨海默病的治疗提供了重要理论基础。
以往对于AD的全基因组关联研究（GWAS，Genome-wide association study）分析确定了很多在小胶质细胞中高度表达的晚发型散发型AD的风险等位基因，其中TREM2是迄今为止发现的最重要的免疫相关的风险因子，研究表明TREM2的R47H变体增加迟发性阿尔兹海默症风险。TERM2是一种单跨膜受体细胞表面分子家族，特异性在小神经胶质细胞中表达，控制炎症、骨稳态、神经发育和血液凝固。TERM2和它的适配体DNA聚合酶III亚单元12KDa tau激活蛋白（DAP12，DNA polymerase III subunit tau activating protein of 12 kDa）一起招募脾相关酪氨酸激酶SYK（SYK ，spleen-associated tyrosine kinase），诱发一些信号级联反应，例如磷酸肌苷3-激酶(PI3K) -AKT和丝裂原激活 MAPK通路[phosphoinositide 3-kinase (PI3K)–AKT，mitogen-activated protein kinase (MAPK) pathways]，通过调控炎症细胞因子的分泌、增殖、吞噬和细胞存活来调控小神经胶质细胞功能。
目前，TREM2的R47H突变导致AD发生的机制还不清楚，有研究报道，携带杂合R47H变体的AD患者表现为较高的神经炎斑块密度，更低的淀粉样斑块的小胶质细胞覆盖率，更严重的斑块相关神经炎营养不良，以及小胶质细胞中自噬体积累增加。组织转录组学研究表明，在R47H载体中，几个免疫相关基因 ［如干扰素调节因子8 (IRF8)和同种异体炎症因子1 (AIF1)］减少，但是目前并没有在单细胞水平或患者脑组织大样本量的转录组研究。R47H突变如何在小鼠中抵抗tau蛋白病，但在人类中却提高AD风险仍然是一个令人费解的谜题。
这篇文章中，作者通过对46例含有CV或R47 H突变TREM2的AD患者的脑组织进行单核RNA测序 (snRNA-seq) 分析，发现了R47H富集的小胶质细胞亚群（图1）。为了研究R47H在AD中引起的功能改变，作者接着使用基于CRISPR系统的遗传工具将mTrem2的一个等位基因替换为CV-或R47H-hTREM2，产生一个杂合子R47H-hTREM2小鼠模型，然后将该模型与P301S tau蛋白病模型杂交。结果表明雌性杂合子R47H-hTREM2 tau蛋白病小鼠出现空间记忆缺陷加重的状况。
图1. R47H突变诱导细胞类型和性别特异性转录改变患者的大脑
此外单细胞转录本分析发现这些小鼠的胶质细胞出现R47 H转录本改变，和人类AD大脑的R47H胶质细胞很大部分重合，包括增加促炎细胞因子、AKT信号的激活以及DAM信号子集的升高。用MK-2206药物抑制AKT可逆转TAU纤维处理所诱发的原发性小胶质细胞转录组变化和促炎细胞因子生成，且降低了R47H相关的小胶质细胞亚群并抑制tau蛋白病小鼠的突触毒性（图2）。
总的来说，本研究揭示了阿尔茨海默病TREM2 R47H突变的疾病增强机制，同时提供了一个潜在的治疗策略，为今后开发可调节大脑免疫反应并治疗AD的药物奠定了基础。
原文链接：
DOI: 10.1126/scitranslmed.abe3947
参考文献
https://en.wikipedia.org/wiki/Alzheimer%27s_disease
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