徐兴顺课题组发现脑内与睡眠情绪及饮食相关的五羟色胺的调控新机制
目前全世界抑郁症患者超过3.5亿，波及不同年龄并且在整个生命周期中持续存在或复发, 40%左右的患者无法对一线抗抑郁药治疗做出反应。抑郁相关分子机制研究一直是神经科学研究领域的热点及难点。苏州大学徐兴顺教授课题组长期致力于研究抑郁行为发生的神经生物学机制及寻找抑郁症治疗的潜在新靶点 (PNAS，2010 【1】，J Neurochem 2017 【2】，Mol Neurobio 2017【3】，Cell Reports 2018【4】，Brain Behavior Immunity 2020【5】，Translational Psychiatry 2021【6】)。近日，课题组在Cell Communication and Signaling杂志在线发表了题为Ahi1 regulates serotonin production by the GR/ERβ/TPH2 pathway involving sexual differences in depressive behaviors 的研究论文，揭示了脑内重要神经递质五羟色胺产生的调控新机制和新通路，更有意思的是，新发现较好的解释了抑郁症男女发现性别差异之谜。文章第一作者为王彬博士和施海霞同学。
为什么有的人会出现长期彻夜不眠？为什么有的人总是闷闷不乐？为什么有些人暴饮暴食或茶不思饭不想？为什么有些人总具有攻击性？这些异常行为的出现是与脑内的神经递质五羟色胺的产生异常关系密切。五羟色胺也是引起抑郁症发生主要神经递质之一。产生五羟色胺的神经元主要分布于脑干的中缝核，这些五羟色胺神经元向全脑投射很多的神经纤维，并将五羟色胺投射到不同脑区，在不同脑区域中发挥着重要作用，包括调节大脑发育、压力反应、认知、睡眠、饮食和攻击行为等。脑内五羟色胺功能的降低与抑郁患者症状密切相关，是造成抑郁症发生的重要病因。因此维持大脑五羟色胺稳态对于正常行为和心理健康至关重要，也是SSRI抗抑郁药物的主要治疗靶点。
既往研究发现色氨酸羟化酶2 (TPH2) 是脑内突触前膜内五羟色胺合成的限速酶，而雌激素受体-β (ERβ) 结合TPH2启动子中的雌激素反应元件，并调节TPH2 mRNA的表达【7, 8】。徐兴顺教授课题组研究发现Ahi1通过调节GR/ERβ/TPH2通路而调控五羟色胺产生因此影响抑郁行为的发生。课题组前期研究发现在Ahi1基因敲除小鼠中五羟色胺等神经递质在不同脑区分布显着减少 (Plos One 2014【9】)。但Ahi1基因敲除如何影响脑内五羟色胺水平尚不清楚。他们研究发现Ahi1能够与糖皮质激素受体 (GR) 相互作用，并促进GR在细胞内的稳定性，而Ahi1 缺乏会导致细胞质内GR向核内转位增加(Translational Psychiatry 2021【6】)。该课题组进一步研究证实GR入核后结合到ERβ基因的启动子区的GR结合元件GRE抑制ERβ的转录和表达，因而也间接抑制五羟色胺合成的限速酶TPH2合成的减少，最终造成五羟色胺合成减少，造成小鼠抑郁症状的发生。该研究证实了五羟色胺合成调控新机制，也为抑郁症以及五羟色胺相关行为异常的治疗提供了新靶点和新策略。
有趣的是，该研究发现雌性和雄性Ahi1基因敲除小鼠存在抑郁样行为性别差异，而在人群中也存在显著的性别差异，如成年女性患抑郁症的风险是成年男性的两倍[10-12]。但与此相反的是，Ahi1基因敲除雌性小鼠不存在或存在轻微抑郁样症状，同时脑内五羟色胺的水平也没有改变，这可能与动物模型的局限性有关。此外，雄性和雌性小鼠的血清中与抑郁相关的17β-雌二醇 (E2) 水平并没有变化，但是雄性Ahi1基因敲除小鼠的脑E2水平显著降低，而雌性Ahi1基因敲除小鼠的脑 E2水平没有改变。因此，Ahi1/GR和E2共同调节ERβ/TPH2 通路，并参与抑郁行为的性别差异。虽然目前尚不清楚Ahi1是如何控制大脑中E2的分泌，但该研究证实Ahi1 通过大脑中的 GR/ERβ/TPH2 途径调节五羟色胺的产生，并可能参与抑郁行为中性别差异的调节。因此该研究对性别差异的解释具有重要的理论价值，同时也对抑郁症患者个性化治疗提供了新思路。
原文链接：
https://biosignaling.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12964-022-00894-4
参考文献
1. Xu, X., et al., Neuronal Abelson helper integration site-1 (Ahi1) deficiency in mice alters TrkB signaling with a depressive phenotype. Proc Natl Acad Sci U S A, 2010. 107(44): p. 19126-31.
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3. Xu, Z., et al., Low-Level Laser Irradiation Improves Depression-Like Behaviors in Mice. Mol Neurobiol, 2017. 54(6): p. 4551-4559.
4. Cheng, Y., et al., Ten-Eleven Translocation Proteins Modulate the Response to Environmental Stress in Mice. Cell Rep, 2018. 25(11): p. 3194-3203 e4.
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7. Hiroi, R. and R.J. Handa, Estrogen receptor-beta regulates human tryptophan hydroxylase-2 through an estrogen response element in the 5' untranslated region. J Neurochem, 2013. 127(4): p. 487-95.
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9. Ren, L., et al., Loss of Ahi1 impairs neurotransmitter release and causes depressive behaviors in mice. PLoS One, 2014. 9(4): p. e93640.
10. Ferrari, A.J., et al., Global variation in the prevalence and incidence of major depressive disorder: a systematic review of the epidemiological literature. Psychol Med, 2013. 43(3): p. 471-81.
11. Marcus, S.M., et al., Sex differences in depression symptoms in treatment-seeking adults: confirmatory analyses from the Sequenced Treatment Alternatives to Relieve Depression study. Compr Psychiatry, 2008. 49(3): p. 238-46.
12. Sramek, J.J., M.F. Murphy, and N.R. Cutler, Sex differences in the psychopharmacological treatment of depression. Dialogues Clin Neurosci, 2016. 18(4): p. 447-457.
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