​Sci Adv | 大脑鞘脂代谢揭示了对戈谢病病因的新见解

责编｜酶美

神经退行性疾病影响着全世界数百万人。对这些疾病的研究主要集中在蛋白质代谢的紊乱上。然而，有新的证据表明，脂质代谢稳态的破坏——尤其是那些干扰鞘脂合成或分解的——也对神经退行性病变中所观察到的进行性神经元毒性有显着影响。

细胞中蛋白质和脂质被称为溶酶体的细胞器中的水解酶分解，它们充当细胞垃圾处理器或回收中心。任何蛋白质和脂质分解过程被破坏都会使代谢废物在溶酶体中积聚。神经元细胞是一种极易收到融媒体功能障碍影响的脑细胞，代谢产物在溶酶体中积累这会导致神经元进行性退化。

戈谢病（Gaucher’syndrome）是一种罕见的代谢和溶酶体贮积症，在美国影响约 6,000 人。戈谢病人的Glucosylceramides Beta (GBA1) 基因发生突变，该基因编码葡萄糖脑苷脂酶，该酶催化名为葡萄糖神经酰胺 (GlcCer) 的鞘脂转化为神经酰胺和葡萄糖。在这种酶缺失或缺陷的情况下，GlcCer 会在包括大脑、肝脏、骨髓和脾脏在内的各种器官中累积。

2022 年 7 月 13 日，贝勒医学院分子和人类遗传学系杰出教授、德克萨斯儿童医院 Jan 和 Dan Duncan 神经学研究所神经遗传学研究员和主席Hugo J. Bellen 教授和合作机构研究人员首次将神经元活动与鞘脂含量联系起来。鞘脂是一种脂肪，存在于脑细胞中。研究在动物模型中发现鞘脂代谢的破坏会导致显着的神经元损伤和神经退行性疾病，并从分子层面上揭示了一种戈谢病的新致病原因。这项工作发表在Science Advances上，为开发治疗这种疾病和其他神经退行性疾病提供了新的方向, 文章题为：Neuronal activity induces glucosylceramide that is secreted via exosomes for lysosomal degradation in glia。

为了解析导致GlcCer 积累的分子机制，研究人员对人类 GBA1 基因的果蝇同源 Gba1b 基因进行了详细研究。研究发现果蝇中该基因（Gba1b）仅在神经胶质（glia）细胞中表达。更有趣的是，她们发现，神经元细胞而非神经胶质细胞利用神经酰胺葡糖基转移酶（由 GlcT 编码的酶）合成 GlcCer。并且，GlcCer 在神经胶质细胞中被 Gba1b 编码的酶分解成神经酰胺。因此，神经元中合成的GlcCer 需要从神经元转运到神经胶质细胞进行降解。

研究人员研究了果蝇眼中的这种代谢途径，这是一种研究神经退行性疾病的成熟模型。果蝇的复眼视觉系统由数百个称为小眼的高度有序的结构组成，这些结构小眼具有八个以圆形方式排列的感光神经元，周围环绕着色素和视锥细胞神经胶质细胞。这种排列支持感光神经元的结构和功能。对GlcCer的免疫荧光染色结果表明，GlcCer在Gba1b缺失的突变果蝇感光神经元以及色素神经胶质细胞中随时间逐渐累积。GlcCer的积累导致色素神经胶质细胞中出现空泡和形态变化，最终导致感光神经元死亡。

为了检验GlcCer代谢机制是否在高等动物中保守，研究人员首先检测了人类类神经元细胞系（Daoy cell）和人类少突胶质细胞系（MO3.13）中GBA1蛋白表达量。他们发现GBA1在人类少突胶质细胞系中的表达量远远高于其在人类类神经元细胞系中的表达量。研究人员利用这两种人类神经细胞系，搭建了共培养体系。他们在该细胞共培养系统中监测荧光标记的 GlcCer 的转运方向，结果表明 GlcCer 从神经元转运到神经胶质细胞。

为了评估 Gba1b 基因的缺失如何导致神经元和神经胶质细胞的形态和功能缺陷，Liping 和她的同事培养了缺乏 Gba1b 基因的果蝇。他们发现Gba1b 在神经胶质细胞中是必需的，并且足以支持神经元功能。然后，将成年果蝇暴露在 12 小时的暗/光循环中来检查 Gba1b 底物 GlcCer 在果蝇眼中的定位和水平。在正常果蝇中，光刺激激发了感光神经元的活性并促进了神经元和色素胶质细胞中 GlcCer 水平的强烈增加。利用果蝇大脑神经元中的温感离子通道dTrpA1来激活神经元细胞，发现在果蝇大脑不同部位的 GlcCer 水平也出现了类似的增加，这表明神经元激活触发了中枢神经系统中的 GlcCer 合成，这是首次将神经元活性与鞘脂水平关联起来。

研究人员观察到，Gba1b 的缺失导致胶质细胞中溶酶体的大量增加，以及这些细胞中 GlcCer 的逐渐积累，以及明显的胶质细胞消亡和神经变性的迹象。此外，他们发现一种称为 White 的跨膜转运蛋白可促进 GlcCer 向胶质溶酶体的转运。他们的数据表明，虽然 GlcCer 的积累在两种细胞类型中都是有毒的，但神经胶质的结构和功能首先受到影响，然后是神经元的功能丧失。

最后，他们发现神经胶质细胞中称为转化生长因子-β/骨形态发生 (TGF-β/BMP) 的蛋白质信号通路诱导GlcCer通过外泌体从神经元转运到神经胶质细胞。Bellen 博士团队还在细胞共培养体系中证实，人类细胞系也采用类似的机制来调节鞘脂水平。

综上所述，这些新发现首次全面证明了神经元活动以及神经元和神经胶质之间的相互作用如何调节鞘脂和神经酰胺代谢，从而导致戈谢病。这对其他几种神经退行性疾病也有影响，包括溶酶体贮积症和帕金森病。这是一项开创性的研究，揭示了长期以来未知的鞘脂水平调节机制。这个研究揭示了鞘糖脂代谢与罕见及常见的神经系统疾病之间的密切关系。此外，它为戈谢病的分子原因提供了有价值的见解，为开发针对这种疾病和其他几种神经退行性疾病（包括帕金森病）的潜在疗法开辟了可能的途径。”

参与这项研究的其他人是Guang Lin、Zhongyuan Zuo、Yarong Li、Seul Kee Byeon、Akhilesh Pandey。他们隶属于以下一个或多个机构：贝勒医学院、Jan and Dan Duncan 神经学研究所、德克萨斯儿童医院、梅奥诊所和马尼帕尔高等教育学院。

原文链接：

http://doi.org/10.1126/sciadv.abn3326

制版人：十一

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