额颞叶痴呆（FTD）是早发性痴呆的一种常见形式，以行为、语言和运动功能障碍为特。越来越多的针对FTD三种常见致病基因（C9orf72、GRN和MAPT）的疗法正在进行临床试验。与AD不同，目前可用于确定入组标准或确定不同疾病阶段的家族性FTD（f-FTD）的生物标志物所知甚少，即使在同一个家庭中，出现症状的年龄也不尽相同，因此很难确定最有可能从治疗中受益的症状前个体（即在症状出现前施加治疗）。近日，来自加州大学威尔神经科学研究所的Adam. L. Boxer 和Frontotemporal Dementia Prevention Initiative （FPI）研究人员在Nature Medicine杂志上合作发表了一篇题为 Temporal order of clinical and biomarker changes in familial frontotemporal dementia 的文章，开发了一种用于评估f-FTD疾病进展的多模式模型，包括796名携带者和412名非携带者对照的纵向临床和神经心理学评分、区域脑容量和血浆神经丝轻链（NfL）。他们观察到临床和生物标志物进展的时间顺序因基因型而异。总之，这项工作表明f-FTD预防试验是可行的，该疾病进展模型将有助于f-FTD临床试验的规划，包括选择最佳终点和入组标准，以最大限度地提高检测治疗效果的能力。在796名突变携带者中，频率最高的突变基因依次为C9orf72、GRN和MAPT，大多数患者都已表现出包括行为变异型FTD（bvFTD）和进行性失语症在内的症状。用全球两个最大的f-FTD研究数据：ALLFTD和GENFI【1】分别建模，绘制疾病进展曲线以了解生物标志物和临床变化的时间顺序。在C9orf72中，MRI最先发生改变，疾病进展模型（DPM）曲线显示脑容量偏离对照高达发病前40年，而NfL在发病前约30年开始偏离对照。在GRN中，NfL在症状发作前约15年偏离对照，症状前40到10年，岛叶明显萎缩。内侧颞叶萎缩时MAPT中最先观察到的变化，在症状出现前约10年与对照组产生不同。DPM曲线表明临床试验终点的选择可能因基因组和疾病阶段而异，为了进一步验证这点，作者基于已有数据进行了模拟研究以评估检测2年和4年症状前预防试验，以及1.5年和2年早期对症治疗试验的各种潜在终点减少50%所需的样本量。预防试验设计仅包括基线CDR+NACC-FTLD-Global（CDR，临床痴呆评定量表；NACC，国家阿尔茨海默氏症协调中心；FTLD，额颞叶变性模块）为0的参与者。该模拟研究也探索了使用基线NfL和发病年龄（DA）作为额外的纳入标准，以定义在试验过程中最有可能表现出临床变化的高风险人群。结果显示，当使用生物标志物（NfL或MRI）作为结局时，预防试验的样本量估计值通常最低。症状性试验模拟包括CDR+NACC-FTLD-Global为1的所有参与者， 以及基于升高的NfL (log(NfL)>3.0) 或发病2.5年内估计的DA定义的CDR+NACC-FTLD-Global为0或0.5的高风险参与者子集。基于这种模拟，CDR+NACC-FTLD-SB和神经心理学测试对所有三个基因组进行试验是可行的，比如使用CDR+NACC-FTLD-SB作为2年试验的主要终点的估计样本量为GRN的68名参与者，MAPT的120名参与者和C9orf72的124名参与者。总之，这些DPM将促进f-FTD临床试验的规划，包括选择最佳终点和入组标准，以最大限度地提高检测治疗效果的能力。脑萎缩（MRI检测）和血浆NfL升高在症状出现前数年即可测量，为在可预防或延缓f-FTD临床表现的药物临床试验中使用这些生物标志物提供了帮助。原文链接：
https://doi.org/10.1038/s41591-022-01942-9
制版人：十一
1. Rohrer, J. D. & Boxer, A. L. The Frontotemporal Dementia Prevention Initiative: linking together genetic frontotemporal dementia cohort studies. Adv. Exp. Med. Biol. 1281, 113–121 (2021).
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