撰文 | Qi
唐氏综合症（DS）通常由21号染色体的三倍异常引起，这种综合征影响多个器官系统，导致异质性临床表现，包括智力障碍、发育迟缓、先天性心脏和胃肠道异常，以及老年DS患者的阿尔茨海默病等。有意思的是，患有DS的个体通常较不容易感染病毒，然而一旦感染就可能会发展为更严重的疾病，比如病毒性肺炎【1,2】。虽然DS患者的临床表型显示出明显的免疫紊乱迹象，但尚未阐明这些多余的重复染色体如何导致病毒防御失调。最近的一项研究表明，编码I型干扰素受体 (IFNAR) 的两个单位的IFNAR1和IFNAR2的拷贝数增加导致DS中I型干扰素 (IFN-I) 通路的过度激活【3】。IFN-Is是有效的促炎细胞因子，对于对抗病毒感染至关重要。为了防止明显的炎症，IFN-I信号传导诱导产生与受体结合的负调节剂（如USP18），阻止进一步的信号传导，并恢复体内平衡【4】。先前在DS中报道的对IFN-I的高反应与流行病学中描述的大多数病毒感染的较低发生率一致。然而，一个重要的问题仍然存在：为什么DS患者更容易受到感染相关的发病率和死亡率的影响？近日，来自西奈山伊坎医学院的Dusan Bogunovic团队在Immunity杂志上发表了题为Excessive negative regulation of type I interferon disrupts viral control in individuals with Down syndrome的文章，他们发现IFNAR1和IFNAR2在DS中的三重复导致过度活跃的IFN-I信号传导，随之而来的IFNAR负调节剂的超诱导抑制了IFN-I刺激并有效地抑制了进一步的抗病毒防御。这项工作揭示了DS中对IFN-I的高反应和低反应的波动，使个体易患病毒性疾病的发病率降低和感染相关的发病率和死亡率增加。由于有超过200个基因在DS中“一式三份”且可能对IFN-I的反应中发挥作用，作者想知道增加的IFN-I受体对这种表型的影响，于是他们讲成纤维细胞中的IFNAR2敲除，并用双满病毒系统进行转导（在tet诱导型启动子和多西环素依赖性反式激活因子（rtTA）下表达IFNAR2的构建体），其中，IFNAR2的量可以用强力霉素处理精细滴定。结果显示，增加的IFNAR2剂量导致pSTAT1对IFN-I反应增加。USP18由IFN-I诱导并与IFNAR2结合，从而阻止JAK1磷酸化和下游STAT磷酸化【4】，增强的IFN-I反应意味着过度的负反馈调节，即USP18的表达增加。因此，敲除USP18会恢复这种表型，从而使致敏细胞以IFNAR2依赖性方式对第二次IFN-I刺激保持反应。这部分发现说明IFN-I受体的更高表达不仅可以导致IFN-I介导的自身炎症，而且它还可以使细胞易受负反馈调节的影响，从而延长免疫抑制的状态。虽然细胞系是以高度可控的方式测试细胞因子反应的有用工具，但血液和外周血单核细胞 (PBMC) 的离体研究可能在生理上更能反映体内表型。于是作者通过CyTOF评估了来自DS和年龄匹配对照的个体的全血中的细胞表面表达的ISG，CD169/SIGLEC-1和CD64/FcɣRI。在没有任何外源性刺激的情况下，这两种ISG在DS个体的骨髓细胞中均升高，表明存在基础IFN-I信号传导。来自DS患者的CD14+单核细胞中IFN-I刺激的pSTAT1诱导比基线低。在更下游，源自DS个体的PBMC中ISGMX1、IFIT1和IFI27的诱导也减少了。作者假设基础pSTAT1、CD169和CD64表面表达增加以及USP18量增加提示先前暴露于IFN-I，因此这些细胞可能处于部分不应状态，因此对随后的IFN-I刺激不会表现出过度反应。为了评估对IFN-I的不应性是否对病毒易感性产生影响，作者在有无IFN-I刺激的情况下用ZIKV感染幼稚和已启动的成纤维细胞，IFN-I刺激明显降低了幼稚细胞的感染性（感染减少86%），但已启动的细胞在第二次IFN-I刺激后不能更好地控制病毒，这反映了初始细胞中对IFN-I的初始过度反应和随后的引发细胞中的低反应。因此，这些细胞中增强的负反馈导致无法利用IFN-I来增强抗病毒反应。总之，与对照组相比，DS中触发的IFN-I脱敏导致病毒易感性增加。总之，这项工作探讨了IFNAR1和IFNAR2拷贝数增加如何导致IFN-I负调控，及其对病毒易感性的影响，增加了人们对DS中免疫紊乱的理解，并有助于解释DS患者的初始感染保护作用以及后续感染引起并发症风险增加的矛盾现象。原文链接：
https://doi.org/10.1016/j.immuni.2022.09.007
制版人：十一
1. Fitzpatrick, V., Rivelli, A., Chaudhari, S., Chicoine, L., Jia, G., Rzhetsky, A., and Chicoine, B. (2022). Prevalence of Infectious Diseases Among 6078 Individuals With Prevalence of Infectious Diseases Among 6078 Individuals With Down Syndrome in the United States. J. Patient. Cent. Res. Rev. 9, 64–69. https://doi.org/10.17294/2330-0698.1876.2. Santoro, S.L., Chicoine, B., Jasien, J.M., Kim, J.L., Stephens, M., Bulova, P., and Capone, G. (2021). Pneumonia and respiratory infections in Down syndrome: A scoping review of the literature. Am. J. Med. Genet. 185, 286–299. Part A. https://doi.org/10.1002/AJMG.A.61924.3. Kong, X.-F., Worley, L., Rinchai, D., Bondet, V., Jithesh, P.V., Goulet, M., Nonnotte, E., Rebillat, A.S., Conte, M., Mircher, C., et al. (2020). Three Copies of Four Interferon Receptor Genes Underlie a Mild Type I Interferonopathy in Down Syndrome. J. Clin. Immunol. 40, 807–819. https://doi.org/10.1007/s10875-020-00803-9.4. Zhang, X., Bogunovic, D., Payelle-Brogard, B., Francois-Newton, V., Speer, S.D., Yuan, C., Volpi, S., Li, Z., Sanal, O., Mansouri, D., et al. (2015). Human intracellular ISG15 prevents interferon-a/b over-amplification and auto-inflammation. Nature 517, 89–93. https://doi.org/10.1038/nature13801.
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