撰稿丨欣欣、陈序谯
痴呆症 (Dementia) 是一种记忆、推理或其他思维能力下降相关的症状。阿尔茨海默症 (Alzheimer's disease, AD) 作为最常见的病因，占痴呆病例的60-80%。唐氏综合征 (Down syndrome, DS) 作为最常见的智力障碍遗传疾病，其患者携带额外的全部或部分拷贝21号染色体，比一般人群更容易患早发性阿尔茨海默症 (DS-AD)。人21号染色体编码基因，如淀粉样前体蛋白 (amyloid precursor protein，APP) 的表达水平的变化，在DS中AD的发病机制中起着重要作用。然而，人们对于DS中APP引起AD的神经病理学机制仍然知之甚少。突触是神经元之相互接触、传递信息的关键结构。大量研究表明其结构缺陷和功能障碍和AD中认知功能的下降密切相关。存在于突触中的蛋白质参与突触囊泡介导的神经递质胞外分泌。尽管有少数研究对轻度认知功能障碍 (Mild cognitive impairment) 和AD大脑中的突触蛋白进行了检测，但是在DS患者大脑中这些蛋白水平在确诊AD之前或之后的变化情况还未被系统地研究过。在DS中探究这些突触标志物蛋白与年龄相关的变化，以及与AD神经病理学的相关性，可以加深我们对神经退行性疾病 (包括AD和DS-AD) 致病机制的理解。近日，来自加州大学圣地亚哥分校 William Mobley 教授领导的团队在Alzheimer's & dementia杂志上发表的一篇题为 Reduced synaptic proteins and SNARE complexes in Down syndrome with Alzheimer’s disease and the Dp16 mouse Down syndrome model: Impact of APP gene dose 的研究论文。该研究系统地检测了一系列突触蛋白在AD，DS-AD 和没有发生AD病变的DS患者中的额叶皮层的变化情况，发现突触蛋白在DS-AD和AD中选择性地减少。而这些突触蛋白的水平在没有发生AD 的DS患者和一例罕见的部分三体患者 (只含有两个APP基因拷贝) 中却是正常的。在一类DS小鼠模型Dp16中的研究进一步证实衰老和增加的App基因剂量是导致突触蛋白选择性减少的必要条件。首先，研究团队发现在DS-AD中，SNARE复合体的组成蛋白、突触囊泡蛋白和突触后标记 PSD95的水平显著下降。考虑到年龄在DS患者确诊AD中起着决定性作用，研究者进一步比较了DS-AD和对照样本 (C/AD-DS) 中突触囊泡蛋白水平与年龄的相关性。结果表明，患者年龄与DS-AD中突触结合蛋白synaptotagmin和SNARE复合体蛋白SNAP25水平呈显著负相关，而在对照C/AD-DS中无明显相关性，这表明在DS-AD中衰老与神经传递密切相关的突触蛋白的减少的相关性。值得注意的是，突触蛋白在AD中展示出和在DS-AD完全相似的变化，而在没有发生AD的DS患者中却没有变化。这些结果表明突触蛋白的选择性减少和AD神经病理学以及痴呆症的发生密切相关，同时进一步证实DS-AD和AD具有相同的突触表型。为了探究突触蛋白变化的可能机制，研究团队检测了一例罕见的部分三体 (partial trisomy 21, PT-DS) 病例。该病例没有伴随痴呆症，尸检也没有发现明显的AD相关的神经病理学改变，遗传研究证实该病例的基因组中只存在正常的两个APP基因拷贝。对该患者的额叶皮层样本研究发现，除PSD95外，所有检测的突触蛋白和SNARE复合体蛋白的水平均正常。此结果暗示在DS中增加的APP基因剂量对痴呆症的发生以及突触功能的异常有重要贡献。进一步作者对一类DS小鼠模型Dp16 (App+++) 和年龄匹配的对照组小鼠 (2N) 比较发现，大脑皮层中SNARE复合体蛋白syntaxin 1A和SNAP25以及SNARE复合体均呈现年龄依赖的减少。为了进一步确定App基因剂量对突触蛋白的作用，将Dp16小鼠与缺少一个App拷贝的2N小鼠 (App+−) 进行杂交得到含有两个小鼠App等位基因的Dp16小鼠 (Dp16: App++−)，研究发现syntaxin1A、SNAP25和SNARE复合体在Dp16: App++−小鼠中呈现正常的水平。这些数据进一步证实年龄和增加的App基因剂量在Dp16小鼠中突触蛋白的选择性减少的重要作用。综上所述，本文证实了在DS中突触在发育早期胚胎和幼年阶段的变化和在晚期发生AD病理学改变和痴呆症的阶段的变化是不同的，进一步阐明了APP基因剂量在AD相关的突触蛋白的变化中的重要作用，为AD以及DS-AD中突触来源的新的生物学标记物的筛选提供了新的证据和思路。加州大学圣地亚哥分校神经生物学系Xu-Qiao Chen博士为本文第一作者和共同通讯作者，William Mobley教授为共同通讯作者。原文链接：
https://doi.org/10.1002/alz.12835
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