Brain丨王文元/何凯雯课题组揭示FUS对神经系统功能调节的脑区异质性及其在FTLD中的潜在致病机制

FUS (Fused in Sarcoma) 是一种DNA/RNA结合蛋白，广泛表达于中枢神经系统，在转录调控、RNA可变剪接、RNA运输、DNA损伤修复等过程中发挥重要作用。在遗传学和病理学上，FUS与额颞叶变性 (frontotemporal lobar degeneration, FTLD)、肌萎缩性脊髓侧索硬化症 (amyotrophic lateral sclerosis, ALS)、特发性震颤 (essential tremor) 等多种神经退行性疾病相关。但是迄今为止，FUS在神经系统中的具体功能以及在FTLD中的致病机制尚不清楚。

近日，中国科学院上海有机化学研究所生物与化学交叉研究中心王文元课题组和何凯雯课题组在著名国际学术期刊Brain在线发表了题为 Brain region-specific synaptic function of FUS underlies the FTLD-linked behavioural disinhibition 的研究论文，针对这一问题从动物行为、突触功能、神经环路和分子表达等多层面进行了探索。

该研究首先构建了FUS条件性敲除小鼠，通过多种行为学范式检测，发现该小鼠具有FTLD样行为去抑制表型。然后，采用电生理方法检测了FTLD样行为去抑制相关脑区腹侧海马（ventral hippocampus, vHPC）和内侧前额叶皮层（medial prefrontal cortex, mPFC）的突触传递能力和神经元放电特性，发现FUS在不同脑区对突触和神经元功能调节具有脑区特异性。进一步，结合光遗传学和电生理方法发现，FUS敲除扰乱了vHPC到mPFC的突触传递，这可能是FUS条件性敲除小鼠表现出FTLD样行为去抑制的神经环路基础。最后，采用分子生物学方法在vHPC和mPFC中鉴定出了多个与突触传递和神经元活动相关的FUS靶标RNA，这些RNA的表达同样具有脑区特异性。

图1. FUS以脑区特异性的方式调控神经系统功能并造成小鼠的FTLD样行为去抑制

该研究首次发现了FUS以脑区特异性的方式调控基因表达和神经元功能，并揭示了FUS缺失引起的vHPC-mPFC环路的突触和神经元功能异常可能是FTLD样行为去抑制的潜在机制。

中科院上海有机化学研究所生物与化学交叉研究中心王文元课题组和何凯雯课题组已毕业博士生王俊影为该论文的第一作者，王文元研究员和何凯雯研究员为该论文的通讯作者。

文章链接：https://doi.org/10.1093/brain/awac411

转载自：http://www.ircbc.cn/view.do?id=2019

制版人：十一

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