撰文丨我的闺蜜老红帽
迟发性小脑共济失调（late-onset cerebellar ataxias，简称LOCAs）是一类神经退行性病变，这类疾病具有异质性，并且，从大脑发生病变到产生症状的时程长达三十年之久【1】。迟发性小脑共济失调的发病率在十万分之一到十万分之三【2】，并且，大约百分之七十五的病患分子指标检测为阴性【3】。究其原因，其中之一可能是标准二代测序分析在识别一些特定序列变化上具有明显局限性，比如识别随机重复扩增等【4，5】。近期，来自加拿大麦吉尔大学的B. Brais研究组在The new england journal of medicine上发表题为Deep Intronic FGF14 GAA Repeat Expansion in Late-Onset Cerebellar Ataxia的文章，
作者招募了六位罹患常染色体显性遗传（autosomal dominant）型迟发性小脑共济失调的病人，他们来自于三个法裔加拿大家族。作者对这六位病人进行全基因组测序，并且识别出一组可能的致病性重复扩增（pathogenic repeat expansion）【6，7】。接下来，作者研究这组致病性重复扩增与小脑共济失调之间的相关性。这一研究针对两套相互独立的数据体系，一套是法裔加拿大家族（66位病人和209位健康人对照），一套是德国人（228位病人和199位健康人对照）。最后，作者还以20位澳大利亚人和31位印度裔病人为研究对象，研究这组致病性重复扩增相应基因型变化。除此之外，作者还对两个大脑样本以及两个诱导型多能干细胞（induced pluripotent stem-cell，简称iPSC）来源的运动神经元细胞系进行了基因和蛋白质表达检测。作者通过上述研究方法取得了一系列发现。六位法裔加拿大人样本显示，编码成纤维细胞生长因子14（fibroblast growth factor 14，简称FGF14）的第一个内含子中具有一个GAA重复扩增。FGF14是成纤维细胞生长因子家族的一员。这一家族成员具有广泛的有丝分裂和细胞存活活性，参与胚胎发育、细胞生长、形态发生、组织修复、肿瘤生长和侵袭等多种生物学过程。该基因突变与常染色体显性遗传性脑共济失调有关。值得注意的是，在一个家族中，重复扩增的致病阈值一般至少在250个GAA重复，这一指标也可以写做[GAA]≥250。对于法裔加拿大人和德国人，罹患迟发性小脑共济失调的概率与FGF14 [GAA]≥250具有强相关性，其中，法裔加拿大人优势比（odds ratio）高达105.60; 95% 置信区间（confidence interval，简称CI）31.09 到334.20; P<0.001；德国人优势比为8.76; 95%置信区间 3.45到20.84; P<0.001。FGF14的GAA重复扩增在法裔加拿大人、德国人、澳大利亚人以及印度裔病人中出现的概率分别为61%, 18%, 15%以及10%。总体来说，作者共在128位迟发性小脑共济失调病人的基因组中发现FGF14 [GAA]≥250重复扩增。而大脑样本以及诱导型多能干细胞来源的运动神经元细胞系显示，与健康人相比，迟发性小脑共济失调病人FGF14的RNA水平以及蛋白质水平表达量均明显降低。综上所述，作者发现人类FGF14中显性遗传的内含子GAA重复扩增与迟发性小脑共济失调发病具有明显相关性。根据美国医学遗传学和基因组学学院（American College of Medical Genetics and Genomics）订立标准【8】，FGF14 [GAA]≥250重复扩增可以作为迟发性小脑共济失调的病理指标，因为患者基因组出现这一重复扩增的概率要远远高于健康人（优势比大于5）。根据临床基因组资源框架 (ClinGen framework) 【9】，作者的工作展示了FGF14的GAA重复扩增具有强致病性。当然，通过与其他重复扩增结合，以及扩大样本数量等方法，可以进一步优化临床诊断标准和阈值。文章来源
https://doi.org/10.1056/NEJMoa2207406
制版人：十一
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