奥氮平的疗效与副作用机制（2）？
3、奥氮平的副作用机制
奥氮平抗精神病活性的作用机制尚未完全清楚，它可能与多巴胺和5-羟色胺受体的拮抗作用有关；多巴胺受体的拮抗作用与锥体外系副作用（Extrapyramidal side effects）如迟发性运动障碍（Tardive dyskinesia ,TD）有关，并与治疗作用有关；大量长期服用奥氮平的患者经常为肥胖、高血脂、胰岛素抵抗等不同程度的代谢副作用所困扰，严重者甚至出现2 型糖尿病和心血管疾病，因而研究奥氮平的代谢副作用发生机制有重要意义。
（1）抗多巴胺D2受体效应
①锥体外系反应：又称锥体外系的不良反应（extrapyramidal side effect）,此不良反应主要与抗精神病对基底节的多巴胺能受体作用有关，使原本平衡的多巴胺（DA）与乙酰胆碱（ACh）功能受到影响，DA系统受抑，ACh系统相对亢进，结果表现为锥体外系系统症状（extrapyramidal symptom，EPS）。临床主要有四种表现：急性肌张力障碍，静坐不能，类帕金森症，迟发性运动障碍。
电生理和正电子发射成像研究显示，奥氮平能够有效降低中脑边缘系统多巴胺能神经元的放电现象，同时在涉及运动功能的纹状体通路中则显示出很高的选择性，极少与纹状体多巴胺D2受体结合，这种选择性使得奥氮平较少发生椎体外系反应。阻断纹状体D2受体，导致运动障碍，但相对不常见。
抗精神病药引发EPS的强度由强到弱依次为：氟哌啶醇＞氯丙嗪＞利培酮＞齐拉西酮＞阿立哌唑＞奥氮平＞喹硫平=氯氮平。奥氮平＜20mg/天一般不引起锥体外系反应,但敏感病人即使＜10mg/天,也能见到间歇发作的动眼危象（动眼危象亦名动眼痉挛，乃眼外肌发生强直痉挛，造成双眼固定偏斜某方向，可持续数秒至数小时，最常见者为固定上视。是肌张力障碍的一种类型）。
②迟发性运动障碍：服用7个月左右，奥氮平组的迟发性运动障碍率比氟哌啶醇组显著为低（2.3%：7.6%）。
③高催乳素血症：引起高催乳素血症的严重度大抵是氨磺必利=利培酮＞氟哌啶醇＞奥氮平=齐拉西酮＞喹硫平=氯氮平＞阿立哌唑。服用奥氮平的治疗剂量引起的血催乳素水平为18～24μg/L（正常值＜20μg/L），但临床上也有延迟月经的报告。与一些典型的和非典型的抗精神病药相比，奥氮平对催乳素的影响也很小。与氟哌啶醇(18-35% vs 82%)或利培酮(51% vs 94%)相比，奥氮平治疗期间催乳素升高的比例显著降低。尽管奥氮平的催乳素作用可能与剂量有关，但与奥氮平有关的催乳素的增加通常是温和的、短暂的，而且幅度小于氟哌啶醇和利培酮。随后的几项研究证实了奥氮平对催乳素水平的有利影响。因此，与其他抗精神病药物相比，服用奥氮平的患者可能会降低高催乳素血症并发症的风险，其中包括男性乳房发育症、溢乳、月经不规律和性功能障碍。
④恶性综合征：据报道服用奥氮平已有24例引起恶性综合征。
⑤QT间期延长：奥氮平阻断D2受体，阻断K+通道，减慢K-外流，延迟心脏复极化，表现QTc间期延长，单独服用不成问题，但联合氯氮平时，可恶化氯氮平的QTc间期延长。在抗精神病药物中，QTc间期延长由强到弱依次为甲硫哒嗪＞齐拉西酮＞喹硫平＞利培酮＞奥氮平＞氟哌啶醇。
⑥增加肌酸激酶：奥氮平阻断D2受体，引起肌张力增强，肌张力增强可引起肌酸激酶升高。
⑦增加睡眠：奥氮平阻断多巴胺D2受体，增加总睡眠时间，降低觉醒性。5-羟色胺拮抗有利于第一个睡眠周期发生，抗胆碱能作用可以使睡眠正常化，而肾上腺素受体在快动眼睡眠和睡眠循环中有重要作用。组胺能促进清醒，减少组胺可以改善睡眠。
⑧睡眠有关运动障碍：奥氮平阻断多巴胺D2受体，可引起腿不宁综合征和间歇性肢体运动障碍。
（2）抗5－HT2A受体效应
①躁狂：奥氮平阻断5－HT2A受体，引起多巴胺和去甲肾上腺素脱抑制性释放，偶尔引起躁狂、惊恐发作、激越和升高血糖效应。
②QT间期延长：酮舍林阻断5－HT2A受体，抑制K+通道；奥氮平也阻断5－HT2A受体，假定也抑制K+通道，减慢K-外流，延迟心脏复极化，引起QTc间期延长。
（3）抗α1受体效应
奥氮平阻断肾上腺素能α1受体引起镇静、头晕、血管扩张、大便失禁、尿失禁、射精延迟和逆向射精。其中镇静强度依次为氯氮平=奥氮平＞喹硫平＞利培酮＞齐拉西酮＞阿立哌唑，故奥氮平镇静作用强。当奥氮平扩张全身静脉血管时，引起直立性低血压；扩张下肢血管时，引起下肢发麻或水肿。抗精神病药引起直立性低血压的顺序为氯氮平=氯丙嗪＞利培酮＞喹硫平＞奥氮平=齐拉西酮。可见，奥氮平引起直立性低血压的效应很轻。
（4）抗α2受体效应
奥氮平阻断阴茎海绵体上的α2受体，扩张阴茎海绵体血管，引起阴茎持续勃起；阻断中枢NE神经元突触前膜上的α2受体，引起NE脱抑制性释放，激动α1受体，偶尔引起激越。
表2. 奥氮平、氯氮平和氟哌啶醇对不同受体亲和力比较(Ki):nmol/L
表3. 奥氮平不良反应事件发生率
图6. 椎体外系（纹状体-苍白球）
【参考文献】
1.Roth, BL; Driscol, J (12 January 2011). "PDSP Ki Database". Psychoactive Drug Screening Program (PDSP). University of North Carolina at Chapel Hill and the United States National Institute of Mental Health. Archived from the original on 8 November 2013. Retrieved 26 November 2013.
2.喻东山，葛茂宏，苏海陵主编.精神科合理用药手册（第三版）.南京:江苏凤凰科学技术出版社,2016：094-099.
3.喻东山，葛茂宏主编.精神疾病临床治疗手册.南京:江苏学技术出版社,2009：9-10；37-42.
4.李建民主编.精神病学.北京：清华大学出版社，2011:242-248.
5.郝伟、陆林主编.精神病学(第8版).北京：人民卫生出版社，2018:266-275
6.刘协和，袁德基主译.牛津精神病学教科书.成都：四川大学出版社，656-669
7.师建国主编.实用精神病学.北京：科学技术出版社，111-140
8.赵靖平等， 中国精神分裂症防治指南（第二版）。中华医学电子音像出版社。2015
9.Stahl SM. Stahl's EssentialPsychopharmacology: Neuroscientific Basis and Practical Applications (4th ed).Cambridge University Press. 2013
10.Stahl SM. Prescriber's Guide: Stahl's Essential Psychopharmacology. 5 ed. New York: Cambridge University Press; 2014.
11.Jackson EA, et al. When and why toinitiate antipsychotic polypharmacy, and with which agents. Current Psychiatry.2016 April;15(4):50-55
12. Chew RH, Hales RE, Yudofsky SC: What Your Patients Need to Know About Psychiatric Medications, Third Edition. Washington,DC, American Psychiatric Publishing, 2017
13.Citrome L, McEvoy J P, Todtenkopf M S, etal. A commentary on the efficacy of olanzapine for the treatment ofschizophrenia: the past, present, and future[J]. Neuropsychiatric Disease andTreatment, 2019, 15: 2559.
14.百度百科、360百科、知乎等。
精神卫生系列科普动画第五集：精神分裂症 视频来源：精神卫生686