喜马拉雅旱獭“极限生存”的奥秘

这只小动物是不是看起来萌萌的↓

第一眼看上去有点“撞脸”仓鼠或土拨鼠，实际上它真实的学名相当霸气——“喜马拉雅旱獭”，是一种高原动物，广泛分布于印度、尼泊尔和巴基斯坦的喜马拉雅地区和中国青藏高原，而且能够在寒冷、缺氧和资源匮乏的极端环境下生存。

为何这个小家伙能够“极限生存”？最近，西安交通大学医学部刘恩岐教授研究团队首次完成了对喜马拉雅旱獭基因组的测序工作，解析了它对高原极端环境的遗传和分子适应机制，也为研究旱獭属物种进化历史提供了宝贵的数据资源。该研究结果于12月20日发表在Cell Press细胞出版社旗下跨学科开放获取期刊 iScience 上。

据刘恩岐教授介绍，“作为生活在高海拔地区的哺乳动物，喜马拉雅旱獭长期处于低温、缺氧和强紫外线辐射等极端环境下。在寒冷的冬天，冬眠长达六个月之久。”这些独特的生物学特征使刘教授研究团队将喜马拉雅旱獭作为一种研究高原疾病及能量代谢的理想动物模型。 

在该课题中，研究人员首先通过测序组装获得了一只雄性喜马拉雅旱獭的基因组草图，基因组数据显示大约200万年前喜马拉雅旱獭物种形成。通过对高、低海拔喜马拉雅旱獭群体进行重测序，研究人员鉴定出两个关键基因Slc25a14和ΨAamp（加工假基因），在高海拔喜马拉雅旱獭群体中表现出明显的选择压力。Slc25a14可能通过神经保护作用参与低氧适应性，而ΨAamp基因的突变可能通过影响“真基因”Aamp mRNA的稳定性来发挥作用，这可能是防止低氧环境下血管过度新生的一种保护性策略。

同时，研究人员利用RNA-seq技术，发现喜马拉雅旱獭在冬眠和活跃时期的基因表达谱发生明显变化。其中，脂肪酸代谢通路、补体和凝血级联反应通路以及干细胞多能性调节信号通路显著富集。已有研究表明，动物冬眠时体温接近冰点，大脑血流明显下降，形成血栓的机率大大增加。有趣的是，喜马拉雅旱獭在冬眠时期，大脑干细胞多能性调节信号通路相关基因发生显著变化，这可能是其为修复损伤进行的有效准备，以渡过冬眠时低温应激。

喜马拉雅旱獭对土拨鼠肝炎病毒具有易感性，同时也是我国青藏高原地区鼠疫的主要宿主。刘恩岐教授表示：“我们将会进一步提升喜马拉雅旱獭基因组质量，阐明喜马拉雅旱獭的肝炎病毒易感性机制和鼠疫感染的免疫反应特征。与此同时，我们建立了旱獭组学数据库（www.marmotdb.org），以期为相关研究人员提供全面、有价值的数据资源。”

作者 Q&A

刘恩岐  教授

中国农业大学动物遗传学学士、兽医学硕士，日本佐贺大学医学博士。教授，病理学和病理生理学、遗传学博士生导师。现任西安交通大学医学部实验动物中心主任、陕西省医学实验动物中心主任、西安交通大学基础医学院实验动物学系主任，西安交通大学心血管研究中心PI。研究方向为实验动物学和实验病理学、人类疾病动物模型开发、以及利用动物模型研究人类动脉硬化相关疾病。近年来，主持国家自然基金、国家科技支撑计划项目、陕西省科技项目等10余项，在国际期刊发表重要学术论文70余篇，主编教材、专著等6部。

Cell Press：您能否介绍一下此次发表的研究有哪些主要创新点？

刘恩岐教授：本研究的创新点主要体现在三个方面：① 我们首次成功组装了喜马拉雅旱獭基因组，基因组大小为2.47 Gb；② 通过选择性清除分析，我们发现两个关键基因Slc25a14和ΨAamp，在旱獭低海拔和高海拔种群之间显示出明显的基因分型差异，揭示它们可能参与喜马拉雅旱獭的高原适应性遗传机制；③ 通过转录组测序，我们发现喜马拉雅旱獭在冬眠时期，脂肪酸代谢通路及调节干细胞多能性的信号通路发生显著变化，进一步解析了喜马拉雅旱獭对冷应激的分子适应机制。

Cell Press：对于喜马拉雅旱獭进行基因组测序有哪些重要意义？

刘恩岐教授：喜马拉雅旱獭是属于啮齿目、松鼠科、旱獭属的一种大型啮齿类哺乳动物。它长期生活在青藏高原，具有冬眠习性，对缺氧、低温和高紫外线辐射具有极强的适应性。因此，它是研究高原医学、能量代谢、神经系统调控机制以及心脑血管疾病的一种理想模型动物。同时，喜马拉雅旱獭对土拨鼠肝炎病毒具有高度易感性，也是青藏高原鼠疫自然疫源性宿主动物。喜马拉雅旱獭基因组的完成，不仅有助于明确旱獭属的进化历史，而且为喜马拉雅旱獭在生物医学中的应用提供宝贵的数据资源。

Cell Press：下一步，您研究的重点将集中在哪些方面？

刘恩岐教授：在未来的研究工作中，我们将进一步提升喜马拉雅旱獭的基因组质量，以深入阐明喜马拉雅旱獭体对肝炎病毒的易感性机制和鼠疫感染的免疫系统特征。另外，我们正在构建以该基因组为基础的旱獭组学数据库（www.marmotdb.org），包括基因组注释、旱獭属物种的重测序、冬眠转录组测序数据等，以期为相关研究人员提供全面、有价值的数据资源。欢迎广大科学研究者为该数据库的进一步完善提供宝贵的意见和相关素材。

Cell Press：iScience 是Cell Press细胞出版社旗下的一本跨学科新刊，最初选择 iScience 投稿的原因是？

刘恩岐教授：2018年2月15日，iScience 正式出版，创刊号即推出3篇高质量文章，受到众多科学研究者的广泛关注。我们的研究小组也开始密切关注 iScience，并于8月将喜马拉雅旱獭基因组文章投稿给 iScience。外审专家和编辑为稿件的进一步完善提出了许多宝贵的意见。iScience 的编辑团队工作认真细致、快速有效，促成了稿件的及时发布。 

相关论文信息：

原文刊载于Cell Press细胞出版社旗下跨学科开放获取期刊 iScience。iScience 出版推动生命、物理和地球科学领域发展的重要基础与应用研究。

论文标题：Hypoxic and cold adaptation insights from the Himalayan marmot genome

论文网址：

https://www.cell.com/iscience/fulltext/S2589-0042(18)30224-4 

DOI:

http://dx.doi.org/10.1016/j.isci.2018.11.034

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