新概念“化学连接组”，饶毅实验室实现果蝇大脑化学传递图谱│Cell Press论文速递

众所周知大脑对于人类的重要性。人类长期梦寐以求解开脑的奥秘，并希望以此改善人类健康。脑的功能依赖其环路连接，通过神经环路实现各种行为、认知、思维。但此前的研究多停留在部分单个神经递质及其受体上，迄今对全部递质及其受体作为整体的重要性认识不足。

在此背景下，北京大学饶毅实验室提出了“化学连接组（chemoconnectome，简称CCT）”这一创新概念，并利用果蝇来实现CCT。这篇涉及物理光学成像、化学、分子生物、遗传学和神经生物学等多学科交叉的论文，于2019年2月21日发表在Cell Press细胞出版社旗下期刊Neuro上（长按识别下图中的二维码阅读论文）。

论文指出：化学连接组是反映生物学整体重要性的新概念；化学连接组学新途径是将化学连接组作为具有生物学意义的入口剖析行为和认知的神经环路；应该制造与化学连接组相关的基因修饰动物品系，普遍用于行为和认知的分子研究及其环路的遗传解析。

一个动物全部的神经连接称为连接组，研究连接组的科学为连接组学。此前，已经有三类连接组：微观连接组，主要以电子显微镜重构神经环路；介观连接组，主要以注射在特定促进子调节表达基因的病毒；宏观连接组，主要以功能核磁共振为基础显示人脑大尺度的连接。这些方法分别有优点和缺点。

饶毅实验室论文的新概念为“化学连接组”（chemoconnectome，简称CCT）。现代神经科学关键问题之一是神经系统如何连接、连接如何发挥功能作用、在不同状态（如学习记忆、或疾病）下连接组是否会改变。以往的连接组以物理空间测度定义，而化学连接组是以神经传递信息的化学分子来定义连接组。已知信息在神经纤维上是电传导，而信息在神经细胞之间、神经细胞与其他细胞之间是化学传导，其分子为神经递质、神经调质、神经肽等。长期以来，对神经递质及其受体的研究局限于研究一个、或少数几个递质或受体。饶毅提出的化学连接组，是一个动物体内所有的神经递质、调质、神经肽及其受体作为整体的概念。

论文的新途径为“化学连接组学”（chemoconnectomics），它是建立在化学连接组概念之上、结合分子生物学和遗传学方法的研究途径，并有助于切入化学连接通路。它在揭示脑的构成和神经环路方面不仅与已有连接组学互补，而且有明显优势；在揭示基因与行为和认知的分子机理方面，与随机遗传突变筛选互补，并有专注神经信号的优势。这一优势原则上也应可在哺乳类实现，还将克服迄今难以实现的系统研究参与哺乳类行为和认知的基因的障碍。

果蝇是生物学重要模式，自从摩尔根将果蝇发展成为重要的遗传学模式生物之后，100多年来，它已多次为生物学做出重要贡献。在该论文中，饶毅实验室首选果蝇来实现“化学连接组”（CCT）。果蝇有193个CCT相关的基因，研究人员倾力工作，巧妙地设计如何克隆基因，使它能够一专多能：设计为每个基因制造缺失突变，并敲入外源DNA片段以标记每个基因。果蝇的一个基因被修饰后，其后可以比较方便地进行多种修饰。不仅看基因表达的细胞，而且可以观察其编码蛋白质表达的亚细胞区域，例如只表达在神经细胞的轴突上。他们不仅追踪小分子神经递质，而且追踪神经调质和神经肽。

“化学连接组”（CCT）具备所有现有连接组学所没有的优点。CCT可以系统地研究神经信息传递，因为它涵盖了全部已知的神经递质、神经调质、神经肽及其受体；CCT在介观尺度全面系统地解析神经连接，其他介观和微观连接组学方法可以应用、扩展和围绕它进一步深化。CCT抓住了神经传导信号的关键：神经递质及其受体，可以通过递质表达的神经细胞、和受体表达的神经细胞来推断神经环路；CCT不仅可以研究基因的功能，也能研究细胞的功能；CCT通过运用遗传操纵的分子逻辑门，不仅可以检测两个基因的关系，而且可以研究两个细胞的连接和关系；理论上，CCT可以研究多个基因和多个细胞的功能关系，包括直接和间接关系。

论文作者建立了第一个CCT后，进行了初步应用。他们发现不仅神经细胞有递质和受体，神经胶质细胞也有递质和受体，研究人员还发现神经系统另外一类细胞——神经胶质细胞含有特定的神经肽和神经递质的受体，而且，蟑胺b2受体不仅在神经细胞调节睡眠，也在胶质细胞调节睡眠。同时，研究人员还发现，一个神经细胞含有多个神经递质的规律（哪些递质可以在同一个细胞，哪些不在），一个神经细胞的活性对于特定行为（如睡眠）的调节常常通过细胞内不止一个神经递质、神经调质、神经肽来进行。他们通过初步筛选CCT的缺失突变株，发现至少41个CCT基因调节睡眠，其中部分可以看出上下游关系。

有专家评论说，这项工作不仅有创造性，而且将对整个果蝇领域产生巨大影响，因为这是在任何动物模型中第一次做如此系统性规模的分析。它不仅揭示了脑组织方式的普遍原则，还在机理上解析了特定环路的功能。

相关论文信息

论文原文刊载于Cell Press细胞出版社旗下期刊Neuron上，点击“阅读原文”或长按识别下图中的二维码阅读论文。

论文标题：

Chemoconnectomics: Mapping Chemical Transmission in Drosophila

论文网址：

https://www.cell.com/neuron/fulltext/S0896-6273(19)30072-8

DOI：

https://doi.org/10.1016/j.neuron.2019.01.045

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