中国科学家发现抗胰高血糖素受体抗体有望治疗糖尿病丨CellPress论文速递

世界范围内的糖尿病发病率正逐年增高，中国也已成为世界上糖尿病患者最多的国家 [1]。近期的研究发现，γ-氨基丁酸和青蒿素等小分子化合物可以促进胰岛α细胞向胰岛β细胞转分化 ，而小分子化合物的临床治疗效果与安全性有待验证。因此，开发促进胰岛β细胞再生的药物具有重要的临床价值[2][3][4]。

近日，一篇来自中国科学家的论文在Cell Press细胞出版社旗下期刊iScience上发表：北京大学第三医院洪天配教授研究团队报道了关于抗胰高血糖素受体抗体诱导胰岛α细胞增殖并促进胰岛β细胞再生的机制研究的最新进展。

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这项研究首次阐述了拮抗胰高血糖素受体（GCGR）的抗体可以调控胰岛α细胞的再生与增殖，并在Ⅰ型糖尿病小鼠模型中增加β细胞的数量，揭示抗GCGR抗体在糖尿病小鼠中促进α细胞向β细胞转化。进一步明确了抗GCGR 抗体调节胰岛α细胞与β细胞再生的作用机制，并为GCGR抗体用于治疗糖尿病的临床应用提供理论基础。

论文图形摘要

胰岛α细胞及其分泌的胰高血糖素与胰岛β细胞及其分泌的胰岛素共同参与血糖稳态的调节[5]。通过基因敲除、反义核苷酸或特异性抗体等方法靶向阻断GCGR可以导致高血糖与其它胰岛素缺失的代谢特征 [6][7][8]。抗GCGR抗体可以调节胰岛α细胞与β细胞的数量[9][10]，但该抗体是否通过调节胰岛α细胞向β细胞转化维持血糖平衡及其在稳态和糖尿病状态下的作用机制尚不明确。

洪教授的团队首先在健康小鼠中进行研究，他们发现抗人GCGR的多克隆抗体REMD 2.59可以降低健康小鼠与T1D小鼠的血糖，提高胰高血糖素和胰高血糖素样蛋白-1的水平。进一步的研究显示，抗GCGR抗体可以诱导健康小鼠体内胰腺导管来源的胰岛α细胞再生，促进α细胞增殖并增加α细胞数量。

为揭示抗GCGR抗体在T1D病理状态下的作用，研究人员采用STZ诱导的T1D小鼠与NOD小鼠进行研究。STZ是从链霉菌中提取的一种抗生素，可以特异性地作用于胰岛β细胞并引起其结构破坏和胰岛素分泌障碍，最终导致胰岛β细胞缺失，从而诱导糖尿病小鼠导模型[11]。T1D不仅表现为胰岛β细胞的缺失，也呈现T细胞过度激活的自发免疫性胰岛炎。NOD小鼠即是典型的自身免疫糖尿病小鼠模型。

在两种T1D小鼠模型中，抗GCGR抗体的处理呈现同样的表型，即血糖降低和胰腺导管来源的胰岛α细胞增生，谱系示踪实验显示胰岛α细胞的转分化引起胰岛β细胞增多，并形成新生胰岛β细胞。功能完善的胰岛β细胞说明抗GCGR抗体成功引起胰岛β细胞再生。

研究人员通过胰岛β细胞缺失的STZ小鼠模型和自身免疫糖尿病NOD小鼠模型，从两个方面全面地解释了抗GCGR抗体引起胰岛α细胞转分化并促进胰岛β细胞再生的机制，为抗GCGR抗体的临床应用奠定了坚实的理论基础。

洪教授的研究强调了胰岛α细胞和胰高血糖素在调节胰岛β细胞和维持血糖稳态的作用，揭示了抗GCGR抗体调节胰腺导管来源的胰岛α细胞的自我更新与转分化为胰岛β细胞的潜能，抗GCCR抗体治疗有望作为一种有效的临床前方案以达到维持糖尿病患者血糖并恢复胰岛β细胞数量的效果。

论文主要作者

关于 洪天配 教授

1991年于北京大学医学部内分泌代谢专业获医学博士学位，现任北京大学第三医院内分泌科主任、内分泌研究室主任、博士生导师。主要研究方向是糖尿病基础与临床研究、内分泌代谢与生殖健康研究和干细胞定向分化研究等。在国内外核心期刊上发表论文300余篇，其中在JAMA、Diabetologia、Diabetes Obes Metab、Endocrinology等著名期刊发表SCI论文60余篇。

相关论文信息

论文原文刊载于Cell Press细胞出版社旗下期刊iScience上，点击“阅读原文”或扫描下方二维码查看论文

论文标题：

Antagonistic Glucagon Receptor Antibody Promotes α-Cell Proliferation and Increases β-Cell Mass in Diabetic Mice

论文网址：

https://www.cell.com/iscience/fulltext/S2589-0042(19)30167-1

DOI:

https://doi.org/10.1016/j.isci.2019.05.030

参考文献（上下滑动查看）

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