新冠病毒免疫组学研究全览丨CellPress论文速递
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2020年1月31日，Cell Press新型冠状病毒中英双语资源中心正式开放。您可以在该资源中心页面上查找到COVID-19相关论文的投稿政策，以及Cell Press旗下期刊已发表的有关疫情和病毒的论文。网站正在不断更新中，所有内容都可以免费阅读，点击查看。
最新在中心上线的发表在Cell Press细胞出版社Immunity上的述评，"Immunology of COVID-19: current state of the science"囊括了在全球疫情压力下免疫组学研究的各项进展。
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摘要
由SARS-CoV-2引起的COVID-19大流行已对全球数百万人造成影响。为了抗击疫情，科学界付出了前所未有的努力，致力于了解COVID19病理生理学的生物学基础。在本篇综述中，我们总结了现有的研究所获，包括SARS-CoV-2感染引起的先天性和适应性免疫应答，以及可能导致重症和死亡的免疫通路。我们还讨论了目前治疗策略的原理根据和临床结果，以及预防或治疗SARS-CoV-2感染的前瞻性临床试验。
前言
最近，COVID-19疫情的暴发和SARS-CoV-2在全球范围内的迅速传播造成了前所未有的健康危机，世界卫生组织于2020年3月11日宣布该疾病已上升至大流行级别。虽然SARS-CoV-2的致命性弱于SARS-CoV-1或MERS-CoV，但疫情的大规模扩散给全球公共卫生和医疗系统带来了巨大的压力和灾难性后果。
科学界对这一危机的响应非常迅速，有大量关于COVID-19的研究通过预印本网站率先发表，试图以最快的速度揭示COVID-19的致病机制和潜在的治疗策略。作为回应，西奈山伊坎医学院精准免疫学研究所（PrIISM）的培训医师和教职人员发起了一项制度上的改变，旨在严格审查预印本文献以及发表在传统期刊上的同行评审文章。得益于研究人员的共同努力，本文概述了COVID-19免疫学快速发展领域的科学现状。本文关注多个主题，包括SARS-CoV-2和相关冠状病毒引起的先天性和适应性免疫应答、临床研究和预后相关的实验室检测指标、当前的治疗策略、前瞻性临床试验，以及疫苗研发的途径。
SARS-CoV-2的先天免疫感应
先天免疫感应是抗病毒防御的第一道防线，对于抵抗病毒的入侵至关重要。迄今为止，我们对SARS-CoV-2特异性先天免疫应答的了解十分有限。但是，考虑到冠状病毒共有的序列同源性和先天免疫信号传导的保守机制，涉及SARS-CoV-2的病毒-宿主相互作用可能与许多其他的冠状病毒类似。
既往研究发现，致病性冠状病毒可通过多种策略逃脱机体的免疫感应，尤其是IFN-I通路。冠状病毒已经进化出了多种抑制IFN-I诱导和信号传导的机制，这表明IFN-I应答的失调在COVID-19的致病过程中发挥了关键作用。与之对应，SARS-CoV-1和MERS-CoV感染的动物模型表明，未能引起早期IFN-I应答与疾病的严重程度有关，而且，临床上发现，与轻至中症病例相比，重症COVID-19患者的IFN-I信号传导明显受到削弱。
▲ 图片来源：西奈山病毒研究中心
此外，致病性冠状病毒在阻断IFN信号传导的同时，可能还会刺激导致病理的其他炎症通路。例如，SARS-CoV-1的ORF3a、ORF8b和E蛋白可强化炎症小体的激活，引起IL-1β和IL-18的分泌，进而导致病理性炎症。总的来说，对于在COVID-19患者中观察到的“细胞因子风暴”，这些促炎过程可能就是罪魁祸首。而且，这也说明靶向免疫抑制治疗可能具有一定的作用。展望未来，如果能够了解抗病毒反应和炎性先天免疫应答之间的微妙平衡，那将有助于我们识别COVID-19的生物标志物并开发有效治疗方法。
COVID-19疾病风险和严重程度的预测因子
疫情爆发初期的几个月，病例数激增，许多研究针对小量样本中COVID-19严重程度的预测指标进行了报告。这些研究为临床医生和免疫学家初步了解与新型SARS-CoV-2感染相关的临床过程和病理过程提供了帮助。总的来说，重症COVID-19的特征是淋巴细胞减少、促炎性标志物和细胞因子升高，以及潜在的血液高凝倾向，其特征使人联想到细胞因子释放综合征。这也部分解释了COVID-19从无症状到重症和危重症的广泛临床表现。在疾病潜伏期和早期阶段，白细胞和淋巴细胞计数正常或略有下降。在SARS-CoV-2与ACE2过表达的器官（如胃肠道和肾脏）结合后，非特异性炎症标志物增加。在重症患者中，炎症介质和细胞因子的全身释放十分明显，相应地引起淋巴细胞减少，可能还会导致淋巴器官萎缩，影响淋巴细胞的更替。
▲ 图片来源：西奈山病毒研究中心
抗病毒药及临床试验
抗病毒药是一类小分子药剂，可抑制病毒生命周期中一个或多个阶段。由于不同病毒的复制机制之间存在相似性，某些抗病毒药可以重新用于抵抗各种病毒感染。如今针对SARS-CoV-2进行研发和测试的大多数抗病毒药物都是先前针对SARS-CoV-1、MERS-CoV或其他RNA和DNA病毒开发的小分子，主要包括广谱抗病毒药、蛋白酶抑制剂、RNA依赖性RNA聚合酶（RdRp）抑制剂。
目前有大量使用实验性抗病毒药物的临床试验正在进行中。其中一小部分旨在重新利用现有的抗病毒药，包括：可阻断病毒融合的广谱抗病毒药阿比多尔（umifenovir）、抗HIV蛋白酶抑制剂组合洛匹那韦/利托那韦（LPV / r）、用于治疗严重流感的RdRp抑制剂favipiravir以及瑞德西韦。
既往研究显示LPV/r疗法具有治疗SARS-CoV-1的功效促使研究人员在SARS-CoV-2暴发早期就开展了使用该疗法的临床试验。一项针对200名重症COVID-19患者的随机对照试验（RCT）未观察到LPV/r的显著获益。但是，另一项研究显示，如果患者在症状发作前10天内开始LPV/r治疗，那么排毒所需的时间就较短。因此，LPV/r的疗效可能与给药时机有很大的关系。
▲ 图片来源：西奈山病毒研究中心
在中国进行的一项小型RCT中，237例重症COVID-19患者以2:1的比例被随机分配至瑞德西韦治疗组和安慰剂组，结果表明这一治疗在临床改善方面无明显获益。几乎与此同时，美国国家过敏症和传染病研究所（NIAID）宣布了一项规模更大的RCT的初步结果，这一试验共招募了超过1000名患者，发现瑞德西韦治疗与更快的恢复时间相关。该研究还注意到，瑞德西韦治疗在降低死亡率方面有一定的益处，虽然与安慰剂组的结果相比未表现出显著差异，但试验因此被提前中止，从而使得瑞德西韦同样用于安慰剂组。完整的安全数据和出版文章还需等待一段时间果。
COVID-19治疗性免疫调节
1. 氯喹及衍生物
氯喹（CQ）及其衍生物羟氯喹（HCQ）作为COVID-19的潜在疗法获得了广泛关注。两种药物此前被用作抗疟疾药和风湿性疾病的免疫调节疗法。由于CQ和HCQ的抗病毒特性，也曾被用作治疗SARS-CoV-1。此前针对SARS-CoV-2宿主细胞感染的体外研究表明，CQ和HCQ可显著影响内体的成熟，从而增强溶酶体中病毒粒子的螯合。然而，对于CQ在降低病毒载量方面是否比HCQ更有效这一问题，现有的研究证据存在矛盾。
尽管HCQ和CQ广泛用于COVID-19的临床治疗，但迄今为止未有任何临床对照试验，因此这些药物对COVID-19的潜在益处仍然存在争议。有两项研究评估了HCQ治疗重症COVID-19的疗效，但迄今为止，评估HCQ ± AZ治疗COVID-19效果的临床试验未显示出使重症患者临床获益的明确证据。
2. 皮质类固醇
由于皮质类固醇（CS）具有一定的抗炎活性，因此可作为ARDS和细胞因子风暴的辅助疗法。但是，使用CS治疗COVID-19时可能会引起广泛的免疫抑制，干扰机体针对病毒的适当免疫应答。一项对5,270名MERS-CoV、SARS-CoV-1或SARS-CoV-2感染患者的全谱分析 (meta-analysis) 发现，CS治疗与更高的死亡率相关（Yang et al.，2020c）。最新一项针对2,636名SARS-CoV-2感染者的荟萃分析发现，与CS治疗相关的死亡率并未表现出明显。实际上，世界卫生组织于2020年3月13日更新的COVID-19临时防治指南建议，COVID-19患者不宜服用全身性皮质类固醇。但是，针对COVID-19的最新研究数据存在冲突。当前使用CS治疗COVID-19的大部分数据来自观察性研究，其结果仅支持适度的临床获益或未表现出任何益处，因此需要更大规模的RCT才能了解CS对这些患者的风险和益处。
3. 以细胞因子为导向的疗法
人体抗击如SARS-CoV-2等RNA病毒的首批防御之一是I型和III型干扰素（IFN）的释放。值得注意的是，I型IFN（IFNα/β）受体无处不在，因此IFNα/β信号传导不仅具有抗病毒作用，而且还能激活可能加剧病毒致病性的免疫细胞。与之相反，III型IFN（IFNλ）主要在上皮细胞和有限的免疫细胞池中发出信号。由于III型IFN具有免疫调节功能，其启动的信号转导可以在不增强病理性炎症的前提下诱导有效的抗病毒作用。
▲ 图片来源：西奈山病毒研究中心
最近，科研人员对调节IFN应答以破坏COVID-19致病机理的潜在治疗作用越来越感兴趣。有趣的是，西奈山病毒学研究团队最近发布的一项研究结果表明，在SARS-CoV-2引起的早期免疫应答中，I型IFN的信号传导受到了损害。体外研究表明，SARS-CoV-2可能比SARS-CoV-1更易受到I型IFN的影响。结合其他研究的证据，我们认为IFN对β冠状病毒的应答与对其他病毒的反应不同。此外，使用IFN-I / III的几项临床试验已经启动。
经证明，过度炎症反应和包括白介素（IL）-6、8、10在内的促炎性细胞因子水平升高与COVID-19的严重程度相关。这种细胞因子风暴的驱动因素有待确定，但最初可能是由病毒的PAMP和宿主发出的危险信号共同触发的。针对COVID-19患者中检测到的细胞因子风暴。几项旨在探究其细胞生理过程的研究已经启动。既往研究报告了IL-6是COVID-19相关细胞因子释放综合征（CRS）的关键细胞因子，于是有人提议，靶向IL-6信号通路的单克隆抗体可以作为治疗候选药物。
为了控制COVID-19相关的CRS，除了IL-6信号通路外，还有其他与细胞因子/趋化因子相关的因子可作为潜在的治疗靶点，包括IL-1R、GM-CSF和趋化因子受体CCR5。
COVID-19中和抗体（nAb）与恢复期血浆疗法
尽管许多研究纷纷投向疫苗研发，旨在改进人类免疫系统，使机体产生具有SARS-CoV-2特异性的nAb，但也不乏研究投入于将nAb的个体间转移作为治疗方法。经证明，该治疗策略对SARS-CoV-1）和MERS-CoV有效。针对SARS-CoV-2进行的相关研究主要集中于识别自然感染过程中产生的nAb，或通过动物疫苗接种的方法产生nAb。
尽管重组nAb可以作为一种有效的治疗方法，但是如果希望将其广泛应用于广大患者，研究人员需要投入大量的时间进行研发、测试，并扩大其生产规模。有一种更快捷的治疗策略是从既往感染的个体体内提取恢复期血浆（CP）并进行转移，因为曾受到感染的患者体内已具有针对SARS-CoV-2的高滴度nAb。虽然目前缺乏适当的对照试验，但CP治疗已经投入临床使用，而且也显示出对多种传染性疾病有益，例如1918年大流感、H1N1流感和SARS-CoV-1。由于血清学检测的迅速发展，现已可以筛查出COVID-19恢复期的患者，从而选择出较高的血浆抗体滴度。总体来说，CP治疗似乎可以安全地改善患者预后，但是需要进行随机临床试验来证实这一点。
疫苗开发及挑战
破坏性极强的SARS-CoV-2在全球范围内呈大流行传播趋势，广大人群普遍易感，科学界为抗击疫情付出了前所未有的努力，致力于迅速开发、测试并部署一种有效预防COVID-19的疫苗，或尽可能弱化SARS-CoV-2感染的影响。虽然疫苗接种作为一种有效的全球卫生战略有着成功的悠久历史，但目前还没有任何可保护人类免受冠状病毒感染的疫苗得到批准。在SARS-CoV-1和MERS- CoV流行之后，有许多研究工作为抗击当前的疫情提供了基础，例如病毒的S蛋白可作为潜在的疫苗靶点。不同的疫苗平台和临床前动物模型为SARS-CoV-2进行了调整和适应，推动了在确定和测试SARS-CoV-2候选疫苗方面的快速进展。某些候选疫苗已在临床试验中进行了测试，还有更多疫苗正处于临床测试过程中。
尽管用于预防SARS-CoV-2感染的疫苗研发正在以前所未有的速度进行，产生了大量可供测试的候选疫苗，但我们仍然面临着许多挑战。人们在2003年首次发现了SARS-CoV-1，随后于2012年发现了MERS-CoV，这两次疫情使我们汲取了教训，也为我们现在抗击COVID-19提供了意义非凡的助力。如今，SARS-CoV-2疫苗开发的进展已经远远超过了在COVID-19成为大流行之前创建的蓝图。虽然各种平台都在同时进行创新或调整，但它们有各自的优缺点，其中许多局限性与疫苗安全性和免疫原性之间的微妙平衡有关。由于COVID-19大流行的紧迫性，我们在疫苗开发和测试上已经走了许多捷径，采取快捷的方式进行疫苗研发将继续指导科研人员的工作，但我们仍然需要解决许多重大的问题。例如，经过初步评估，COVID-19可能在老年人群中更普遍地表现为重症，为了证明这一假设，我们需要积累更多数据。结合与免疫衰老相关的大量工作，这些发现表明疫苗设计应考虑衰老对疫苗功效的影响。此外，COVID-19是否存在抗体依赖性增强仍然是一个悬而未决的问题，体外实验、动物研究，以及针对COVID-19患者的两项研究都支持这一可能性。假设已确定可安全诱导保护性免疫应答的候选疫苗，那么疫苗的生产和传播将是另一个主要障碍。对于某些类型的疫苗，大规模生产将不再是一个大问题，现有符合动态药品生产管理规范（cGMP）的基础设施也可以重新利用，但这仅适用于部分候选疫苗。为了解决疫苗的迫切需求并遏制COVID-19大流行，监管机构需要继续为候选疫苗的快速检测和研发进展提供支持，各个公司需要直接地公布重要的发现，研究人员需要对临床表现广泛的患者以及临床试验的参与者进行深入的免疫监测，以探究其保护因素。最近美国宣布了一项名为“加速研发冠状病毒病疗法和疫苗（Accelerating COVID-19 Therapeutic Interventions and Vaccines, ACTIV）”的行动计划，旨在汇集各国政府和行业实体，为解决这一需求共同努力。
结语
SARS-CoV-2的迅速传播和COVID-19的空前性质对于基础科学和临床研究提出了迫切的需求，科学界在满足这一要求方面已实现了相当惊人的产出。在短短数月内，已有大量科学知识得到发现，为SARS-CoV-2感染的免疫学提供了丰富的启示。过去有关SARS-CoV-1和MERS-CoV暴发的研究为我们现在对COVID-19的理解提供了基础。重症COVID-19的病理表现确实与SARS-CoV-1和MERS-CoV感染的某些免疫病理表现类似，如CRS等。但是，在许多其他方面，SARS-CoV-2引起的免疫应答与其他冠状病毒感染引起的免疫应答截然不同。最近的流行病学观察表明，相当一部分人群尽管受到了感染，但无任何症状表现，这不仅反映了SARS-CoV-2的潜伏期和传播率均高于其他冠状病毒，而且还说明宿主的免疫系统应答存在差异。因此，为了更好地确定COVID-19的治疗策略，我们必须进一步阐明SARS-CoV-2引起的免疫应答反应和过度炎症驱动的病理机制。在此，我们回顾了最近的文献并强调了部分假说，这些研究或对病毒逃逸先天免疫感应的机制提出了假设，或阐述了与CRS和促炎性骨髓细胞亚群相关的过度炎症，或描述了以T细胞和NK细胞功能障碍为特征的淋巴细胞减少症，或探究了疾病相关的保护因素及其持续时间等问题。但是，COVID-19在不同的患者中，或不同类型冠状病毒感染引起的免疫应答存在差异，有些感染者表现为危重症，有些则无明显症状，因此我们还需要进行其他研究来解决这些问题。现有针对SARS-CoV-1和MERS-CoV的研究，以及对SARS-CoV-2的持续探究，可能会为我们提供一个强大的框架来满足这一研究需要。
相关论文信息
原文刊载于CellPress细胞出版社
旗下期刊 Immunity 上
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▌论文标题：
Immunology of COVID-19: current state of the science
▌论文网址：
https://www.cell.com/immunity/fulltext/S1074-7613(20)30183-7
▌DOI：
https://doi.org/10.1016/j.immuni.2020.05.002
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中文审校：Cell科学编辑 杨扬
Cell Press冠状病毒资源中心
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