郭天南团队：新冠重症患者血清中多种独特的分子调控 | CellPress对话科学家
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生命科学
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2020年1月31日，Cell Press新型冠状病毒中英双语资源中心正式开放。您可以在该资源中心页面上查找到COVID-19相关论文的投稿政策，以及Cell Press旗下期刊已发表的有关疫情和病毒的论文。网站正在不断更新中，所有内容都可以免费阅读，点击查看。
最新在中心上线的发表在Cell Press细胞出版社旗下期刊Cell上题为"Proteomic and Metabolomic Characterization of COVID-19 Patient Sera"的论文。这篇来自西湖大学生命科学学院蛋白质组大数据实验室同合作团队的新冠肺炎研究论文，揭示了重症新型冠状病毒感染患者的血清中存在多种独特的分子变化，并找出了区分重症患者的一系列特征性的重要生物标志物，将有望为预测轻症患者是否向重症发展提供新的导向。郭天南团队与临床、代谢组研究团队合作，对118份病毒灭活处理的血清样本进行了病毒灭活处理和质谱分析。根据现行临床诊断标准，这些血样被分为对照（健康）组、疑似病例组、新冠感染轻症组、新冠感染重症组。团队成员运用高分辨率质谱设备取得了样本的蛋白质组和代谢组谱图，对血清样本中的蛋白质和代谢物的相对浓度进行了全景式的测定，从而揭示了重症患者体内多种独特的分子调控。
Cell Press细胞出版社微信公众号对该论文进行了解读并同时采访了论文通讯作者郭天南，旨在与广大科研人员分享该研究成果以及一些未来的展望，点击“阅读原文”或识别下图二维码阅读英文原文。
*以下中文内容仅供参考，请以英文原文为准。
研究介绍
重症COVID-19患者的早期发现和有效治疗问题目前仍然十分严峻。在此，研究者们对65位COVID-19患者和53位对照个体的血清进行了蛋白质组学和代谢组学分析。然后，选取了18名非重症和13名重症患者组成一个训练队列，使用其蛋白质组学和代谢组学分析结果建立了机器学习模型。此外，该团队使用另一组包含10位新冠患者队列数据对模型进行了验证，其中7名患者得到了正确分类。在此基础之上，他们采用靶向蛋白质组学和代谢组学测定方法，进一步测试该模型的正确性，对由19名新确诊COVID-19的患者组成的测试队列进行分类，结果16名患者的分类结果正确。除此之外，研究人员还发现了COVID-19患者血清中独特的分子及多条信号通路改变，与其他组相比，COVID-19患者存在巨噬细胞功能失调、血小板脱颗粒和补体系统通路异常，以及大量的代谢抑制。该研究揭示了重症COVID-19患者血清中特征性蛋白质和代谢产物的变化，可用于选择潜在的血液生物标志物，从而对疾病的严重程度进行评估。
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作者专访
Cell Press细胞出版社特别邀请郭天南团队
进行了针对该研究的专访，为大家进一步详细解读。
CellPress：
请简单介绍一下研究背景和初衷。
郭天南团队：
对于新冠肺炎已有大量临床研究，对其临床症状、流行病学等有详细的描述，并且大量临床实验在进行。但是，我们对新冠肺炎患者体内对病毒感染的反应知之甚少。因此，我们收集了新冠肺炎病毒感染的患者血清，通过蛋白质组学与代谢组学技术手段，对感染后的患者的血清的分子特征性改变进行了系统的分析。我们希望从分子水平的角度对新冠肺炎感染后人体内的变化进行系统性地描述，同时也希望探索如何更早的诊断重症患者。
CellPress：
文章提到，有5位COVID-19患者的蛋白质组学数据无法收集，其中遇到了什么困难？
郭天南团队：
主要是标本不足，没有剩余的样品做蛋白质组学了，只做了代谢组学分析。
CellPress：
对不同患者及健康人进行血清采样的时间点是否会影响实验结果？为什么？
郭天南团队：
可能会影响实验结果，因为患者体内的蛋白质是处在一个动态变化的过程，在不同的时间点采集得到的蛋白图谱是有差异的。但在不同类型的患者之间，他们中具有明显差异特征的蛋白和代谢物仍然是可以发现的，而这部分的特征正是我们所要寻找的。
CellPress：
研究中建立的机器学习模型无法识别出此前服用了传统中药的重症患者，这说明了什么？
郭天南团队：
“研究中建立的机器学习模型无法识别出此前服用了传统中药的重症患者”这个说法不是很准确，我们研究的患者中很多都经过了中药治疗，我们的模型也都正确的识别了，识别错误的那个患者是经过了超过20天的住院前治疗包括多种中药治疗，这个超过20天的住院前治疗会让患者体内的蛋白质和代谢物发生很大的改变，对我们的模型产生一定的干扰。另外我们的样本量有限，也会导致机器学习出来的模型有偏差。
CellPress：
HBV感染及糖尿病病史等可能是该模型的混淆因素，那么应该如何校正这些因素并提高模型的正确率呢？
郭天南团队：
我们可以通过提高样本量，同时将干扰因素作为特征之一，重新建立预测模型。或者，建立严格制定患者入组的纳入和排除标准，来减少混杂因素的干扰。
CellPress：
本研究描述的蛋白质组学和代谢组学数据为COVID-19患者的肝损伤提供了证据，能否就此详细说明？
郭天南团队：
在生理条件下，肝脏通过糖生成、糖原分解和糖异生调节葡萄糖的稳态水平。但与轻度患者相比，重症患者血糖和甘露糖水平升高。氨基酸的脱氨和转氨也在肝脏中进行，产生的氨应通过精氨酸途径合成尿素除去。我们发现，与正常患者相比，COVID-19患者血清出现氨基酸减少现象，精氨酸生物合成途径显著富集，提示氨基酸代谢受损。在生理条件下，肝细胞中合成大量的胆固醇和磷脂。胆固醇和磷脂是不溶性的，它们被装在脂蛋白中，然后被运输到人体的其他部位。剩下的胆固醇被进一步转化为胆汁酸，发挥生物学功能。我们的数据发现，COVID-19患者的胆固醇和大部分磷脂(包括甘油磷脂和鞘磷脂)水平下降，而胆汁酸代谢产物水平在重症患者中明显高于轻度患者。与代谢组学数据相匹配，蛋白质组学数据也发现，COVID患者中APOA1、APOA2等脂蛋白水平较低，提示脂质代谢受损。肝脏还是胆红素和甾醇等毒素排出的地方。游离胆红素或激素被运输到肝细胞中，并与葡萄糖酸盐结合排泄。代谢组学数据显示，与轻度患者相比，重症患者血清胆红素和葡萄糖醛酸水平升高，提示肝脏解毒功能下降，可能是由肝损伤导致的。
CellPress：
本研究提示，抑制补体系统或脂质合成可能有助于治疗SARS-CoV-2，但这在临床使用中是否会产生一定的副作用？
郭天南团队：
我们的研究结果发现，重症患者体内补体系统被过度激活，如C5、C6、C8。前期其他研究人员发现，在SARS感染的老鼠模型中，通过抑制补体系统可以起到治疗效果。但是，目前尚无相应药物在临床上用于新冠患者的治疗，这个问题有待进一步实验探索。
CellPress：
这些实验结果将如何有助于临床监测COVID-19的进展？
郭天南团队：
我们的基于蛋白质和代谢物的机器学习模型有望用于提前诊断重症患者，在患者的症状出现之前提前处理。但是，我们的样品数量相对较少，仅限于一个医院。我们的结果需要独立验证后才能用于临床监测。
论文通讯作者简介
▲图：郭天南团队
郭天南，2006年毕业于华中科技大学同济医学院临床医学七年制，同时获得武汉大学生物科学双学位。2012年获得新加坡南洋理工大学博士学位。2012-2017年在瑞士苏黎世联邦理工大学Ruedi Aebersold教授实验室从事博士后研究。2017年初在澳大利亚悉尼大学儿童医学研究所ProCan任Scientific Director，肿瘤蛋白质组Group Leader，悉尼大学医学院兼聘高级讲师。2017年8月加入西湖高等研究院任特聘研究员。
长期从事蛋白质组学相关研究，并将其应用于大量的临床样本（包括甲状腺癌、前列腺癌等），结合人工智能探索生物标志物。
相关论文信息
原文刊载于CellPress细胞出版社旗下期刊Cell上
点击“阅读原文”或扫描下方二维码查看论文
▌论文标题：
Proteomic and Metabolomic Characterization of COVID-19 Patient Sera
▌论文网址：
https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(20)30627-9
▌DOI：
https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.05.032
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