太空飞行是否会影响健康？NASA在《细胞》发表最新发现 | Cell Press青促会述评

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作为世界领先的全科学领域学术出版社，细胞出版社特与“中国科学院青年创新促进会”合作开设“青促会述评”专栏，以期增进学术互动，促进国际交流。

第三十三期专栏文章，由中国科学院上海营养与健康研究所副研究员、中国科学院青年创新促进会会员 黄涛，就Cell 中的论文发表述评。

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人类一直存在飞天的梦想。直到宇宙飞船的出现，太空飞行成为现实。但是人类是否可以安全的进行太空飞行，太空飞行会对人体产生哪些分子层面的影响仍然未知。只有解决了太空飞行的安全问题，长途的太空旅行才能成为可能。

为了系统全面的揭示太空飞行对人的生理造成的影响，美国宇航局（NASA）开展了一系列多组学研究，包括了4 个人类细胞模型, 11个小鼠组织，2个人类组织, 2小鼠品系(C57BL/6和BALB/c), 从2006年到2017年太空任务收集的宇航员血液和尿液, 以及之前美国宇航局的双胞胎研究（Twin Study）^[1]。

在2020年11月25日发表在Cell上的这篇文章里^[2]，美国宇航局的Afshin Beheshti以及其合作者通过对上述各种多组学数据的系统生物学整合分析发现：首先，太空飞行对离体细胞的影响比对整个器官要大，这表明组织复杂性在响应与太空有关的压力中起着至关重要的作用；其次，肝脏比其它器官有更多的差异基因和蛋白质表达变化，这与肝脏作为感知血液成分变化和维持体内动态平衡的关键枢纽所起的作用一致；最后，整体通路分析确定了太空飞行如何在细胞，组织和有机生物体的遗传，蛋白质和代谢产物水平上影响线粒体功能。该论文使用的数据存放在美国宇航局基因实验室（NASA’s GeneLab）。

作者比较了基因实验室所有来自太空飞行（in-flight, FLT）和地面对照（ground control, GC）样本的差异分子个数（图1），发现离体培养人体细胞和人体毛囊细胞对太空飞行的反应最大（校正后的p<0.05）。在分析的10种小鼠组织里，比目鱼肌（soleus muscle），趾长伸肌（extensor digitorum longus, EDL muscle）和肝脏的差异表达基因数目最多。趾长伸肌（EDL）和肝脏低甲基化，高表达。这和之前的研究一致^[3]，由于微重力而减少的肌肉负荷是基因调节的重要驱动力，可影响对太空飞行的转录反应。

▲图1  所有基因实验室样本mRNA，蛋白质和代谢物整体分析

作者在各个数据集上进行了基因富集分析（Gene Set Enrichment Analysis, GSEA）,发现线粒体相关功能是太空飞行主要的异常通路（图2）。不同物种不同组织不同水平表现非常一致。在所有器官里，肝脏的线粒体最活跃；在所有的肌肉组织里，比目鱼肌（soleus）和趾长伸肌（EDL）的线粒体最活跃。

▲图2  各种细胞和小鼠数据均提示太空飞行线粒体异常

通过比较太空飞行和在地面的双胞胎（图3），作者发现线粒体功能异常可能通过线粒体通路改变代谢，干扰线粒体基因表达，并激活整合应激反应（Integrated Stress Response, ISR）。

▲图3 美国宇航局双胞胎研究（NASA Twin Study）宇航员血液和尿液分析

之前的GSEA分析发现免疫相关通路也是太空飞行的重要异常通路。在细胞模型上，作者发现空间飞行组中免疫相关通路表达整体上调（图4）。在表观遗传层面，免疫相关通路在空间飞行组和对照组显著差异（图5）。有趣的是当宇航员在太空飞行时维生素D水平下降，炎症相关因子VEGF-1, IGF-1, IL-1α, IL-1β和 IL-1ra上升，但是当宇航员回到地面，这些分子的水平又回到了正常。

▲图4 体内体外实验表明空间环境改变免疫通路基因表达

▲图5 体内实验以及宇航员数据表明空间环境改变免疫通路甲基化和血液指标

GSEA分析提示的第三类异常是脂代谢。作者发现在肝脏和肾脏里面脂代谢基因通路是上调的，眼睛和肾上腺里是下调的（图6）。宇航员在太空飞行时总胆固醇（total cholesterol），低密度脂蛋白（Low-density lipoprotein, LDL）是上调的，高密度脂蛋白（high-density lipoprotein, HDL）是下调的。当回到地面，脂代谢又恢复到正常。在肝脏里，很多和纤维化（fibrosis）相关的通路发生了显著上调。在肌肉里，三羧酸循环（tricarboxylic acid cycle, TCA cycle）和脂肪酸代谢（fatty acid metabolism）发生了下调。

▲图6 小鼠和宇航员数据表明空间环境改变脂代谢

昼夜节律（circadian rhythm），嗅觉功能（olfactory activity,），细胞外基质（extracellular matrix, ECM）等功能在太空飞行时也会受影响（图7）。在除了人类T细胞外的所有细胞和组织模型里，细胞周期通路都是上调的。在除了肝脏的所有器官里，昼夜节律（circadian rhythm）通路都是上调的。

▲图7 体内体外实验和宇航员数据表明空间环境改变昼夜节律，嗅觉功能等

总的而言，这项工作通过整合多组学数据，探索了人类如何适应空间飞行。线粒体功能失调是空间飞行的主要风险。该研究的结果可以指导宇航员的营养和药物干预，从而增加长期载人航天飞行任务的可行性。在计划未来人类登月和火星飞行任务时，应考虑空间飞行对线粒体的影响，建立完善的航天健康风险模型。

本文参考文献

1. Garrett-Bakelman, F.E., et al., The NASA Twins Study: A multidimensional analysis of a year-long human spaceflight. Science, 2019. 364(6436).

2. Silveira, W.A.d., et al., Comprehensive Multi-Omics Analysis Reveals Mitochondrial Stress as a Central Biological Hub for Spaceflight Impact. Cell, 2020.

3. Beheshti, A., et al., Global transcriptomic analysis suggests carbon dioxide as an environmental stressor in spaceflight: A systems biology GeneLab case study. Sci Rep, 2018. 8(1): p. 4191.

论文摘要

太空飞行会对人的生理产生影响。为了揭示太空飞行导致生理变化的分子机制，我们使用了多组学，系统生物学分析方法对来自59位宇航员的生物医学图谱以及来自美国宇航局（NASA）基因实验室（GeneLab）数百个太空样本的数据进行了分析，确定了转录组，蛋白质组，代谢组和表观遗传水平对太空飞行的反应。对多组学数据的整体通路分析表明，线粒体过程，先天免疫，慢性炎症，细胞周期，昼夜节律和嗅觉功能均显著富集。重要的是美国宇航局的双胞胎研究（Twin Study）提供了一个可以证实我们的一些主要发现的平台。从宇航员队列收集的尿液和血液代谢数据以及美国宇航局双胞胎研究数据均发现了线粒体功能改变和DNA损伤的证据，这表明线粒体应激是太空飞行的一致表型。

Spaceflight is known to impose changes on human physiology with unknown molecular etiologies. To reveal these causes, we used a multi-omics, systems biology analytical approach using biomedical profiles from fifty-nine astronauts and data from NASA’s GeneLab derived from hundreds of samples flown in space, to determine transcriptomic, proteomic, metabolomic, and epigenetic responses to spaceflight. Overall pathway analyses on the multi-omic datasets showed significant enrichment for mitochondrial processes, as well as innate immunity, chronic inflammation, cell cycle, circadian rhythm, and olfactory functions. Importantly, NASA’s Twin Study provided a platform to confirm several of our principal findings. Evidence of altered mitochondrial function and DNA damage was also found in the urine and blood metabolic data compiled from the astronaut cohort and NASA Twin Study data, indicating mitochondrial stress as a consistent phenotype of spaceflight.

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述评人简介

黄涛

中国科学院青促会会员

中国科学院上海营养与健康研究所副研究员

黄涛，副研究员，中国科学院上海生命科学研究院营养与健康研究所，曾在美国纽约西奈山伊坎医学院遗传与基因组科学系从事博士后研究。研究兴趣包括计算生物学，网络分析和机器学习，累计引用超过8000次，是大数据研究高被引作者。担任过超过25份杂志的编委或客座编辑，担任超过120份杂志的审稿人，主编了Methods in Molecular Biology丛书Computational Systems Biology - Methods and Protocols和Precision Medicine - Methods and Protocols分册。

Tao Huang is an Associate Professor at Shanghai Institute of Nutrition and Health, Chinese Academy of Sciences. He completed his post-doctoral research at Department of Genetics and Genomics Sciences, Icahn School of Medicine at Mount Sinai, New York City, USA. His research interests include computational biology, network analysis and machine learning. His works have been cited for over 8000 times and is big data research top cited articles award winner. He has been editors or guest editors for over 25 journals and reviewers for over 120 journals. He has edited two books for Methods Molecular Biology: Computational Systems Biology - Methods and Protocols and Precision Medicine - Methods and Protocols.

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相关论文信息

原文刊载于CellPress细胞出版社旗下期刊Cell上，

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