像铂一样璀璨夺目和珍贵稀有的它，还能抗癌！| Cell Press青促会述评

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作为世界领先的全科学领域学术出版社，细胞出版社特与“中国科学院青年创新促进会”合作开设“青促会述评”专栏，以期增进学术互动，促进国际交流。

2021年第十九期（总第56期）专栏文章，由中国科学院化学研究所副研究员 中国科学院青年创新促进会会员 赵耀，就Cell Reports Physical Sciences中的论文发表述评。

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铂元素是地球上最稀有最珍贵的元素之一，在地壳中仅含有0.001 ppm，却在珠宝，工业催化和抗癌药物领域起到举足轻重的作用。以顺铂为代表的的铂类抗癌药物在临床中应用广泛，目前大约一半的肿瘤化疗方案仍然包含铂类药物。但是铂类抗癌药物的毒副作用也饱受诟病，例如神经毒性、肝毒性、耳毒性、肾毒性等，往往使得病人无法耐受；更令人沮丧的是，肿瘤细胞产生耐药性使得治疗逐渐失去效果。因此研究人员一直在努力研发具有更强抗癌活性、更低毒副作用且更不易产生耐药的抗癌药物。与铂同族且化学性质比较相似的钯就进入了科学家们的视野。

钯元素于1803年由英国化学家W.H.Wollaston从铂矿中发现，它的命名源自当时发现的一个小行星Pallas，同时也是希腊神话中司智慧的女神巴拉斯的名字。同样作为铂族元素的钯也是世界上最稀有的元素之一，在地壳中的含量约为0.0006 ppm，比铂还稀有。金属钯异常坚韧，化学性质较为稳定，钯制成的首饰与铂金同样光彩迷人，且历久弥新。目前钯元素最主要的用途是作为催化剂和生物医用材料，而钯作为抗癌药物的研究方兴未艾。近日，来自比利时Ghent大学的Steven P. Nolan教授和意大利Ca’ Foscari大学的Fabiano Visentin教授等合作撰写了关于有机钯抗癌剂的综述，重点关注了近六至七年来发现的有机钯抗癌化合物及其作用机理和构效关系，于2021年5月31日发表在Cell Press旗下Cell Reports Physical Sciences上。

由于钯在元素周期表中和铂同族，而且其配位化学结构和动力学性质非常相似，例如钯和铂都容易形成+2和+4价，+2价时一般都会得到平面四边形的配合物。这一点和同族的镍非常不同，由于不同的晶体场稳定化能，+2价镍一般形成四面体配合物。钯和铂仅有的差异就在于铂略微更倾向于形成+4价，而钯化合物的配体交换速度整体上稍微更快一些。通过对铂类抗癌药物作用机理的研究，人们发现+2价铂上离去基团水解速度既不能太快，也不能太慢，最好能够使尽量多的铂化合物进入细胞后再水解，这样就可以最大程度上避免了铂和细胞外的配体结合，从而能够尽可能多地结合到抗癌作用的靶标——细胞核DNA上。

关于含钯抗癌化合物的研究二十余年前就已兴起，研究人员发现正是因为钯化合物比铂更活泼，配体过快的水解使得钯配合物在细胞膜外就被消耗殆尽，难以结合到细胞核DNA上。在对钯配合物结构优化的过程中，研究人员发现使用多齿配体或具有较大位阻的单齿配体可以克服这个问题，使得这类化合物中的有机钯配合物的水解速度恰好能够接近预期，因此受到广泛关注。另外，从早期仅有的少量成功例子中，人们发现钯配合物具有和铂类药物非常不同的抗癌作用机理，有望突破铂类药物的耐药性，因此也激励人们进一步从事这方面的研究。

本文主要从化学结构角度将近年来报道的有机钯化合物分为如下几类分别详细的介绍了它们的化学结构和抗肿瘤活性：环金属钯配合物，含有NHC (imidazolylidene) 类配体的非环金属钯配合物和含有经典金属有机化合物片段的钯配合物。

最后本文对于有机钯抗癌化合物的构效关系进行了解读。尽管由于实验条件方面的差异，不同实验室得到的细胞毒性数据难以相互比较，但是还是可以在构效关系方面归纳出一些具有普适性的结论。例如，配合物整体所带电荷对其抗肿瘤作用机理影响较大，而中心钯原子的价态似乎与配合物的作用机理没有直接关系。例如：一些阳离子钯配合物，通常会损伤线粒体膜，进而影响细胞呼吸链；而一些呈电中性的钯配合物通常会通过其配体以嵌插到DNA的配对碱基平面之间的方式结合，从而导致细胞凋亡。

作者重点关注了一系列含有NHC配体的钯配合物的构效关系。NHC配体既代表经典imidazolylidene配体，也包含trifluoromethyl benzimidazolylidenes, xanthine-based NHCs, 以及carbohydrate-based NHCs等。例如，在含有双齿配体的环状有机钯配合物中(如图1所示，33–38，47a–d)，NHC配体的加入对于产物的抗癌活性产生了很好的效果，这些化合物对人卵巢癌细胞系A2780及其耐药子系A2780Cis等的半抑制浓度（IC₅₀）可达μM以下。这类化合物在体液中具有较好的稳定性，并且不容易与谷胱甘肽等生物活性物质反应。更重要的是，这类化合物对荷瘤模型小鼠展现出了很好的抗肿瘤活性，并且毒副作用较低。类似的，对于零价钯的烯烃类配合物，不管结合了哪种烯烃，只要含有NHC配体和一个PPh3配体(图1，91b–c, 93a, 95a)，都可以实现很高的抗肿瘤活性。有机钯配合物中含有一个NHC配体和一个PTA (1,3,5-triaza-7-phosphaadamantane) 配体的配合物（图1，104d, 107a–c, 108a–c, and 121a–b）对肿瘤细胞具有特别优异的增值抑制活性，其对A2780及A2780Cis细胞系孵育72小时的IC₅₀甚至可以远低于1 μM，并且这些化合物对正常细胞只有较低的毒性。

▲图1 一系列含有NHC配体的有机钯抗癌化合物的结构图

结语：癌症作为21世纪最致命性的一大类疾病，对它的征服是全人类一直以来的梦想。有机钯抗肿瘤化合物的开发取得了很大的成功，尤其是对于一些对铂类药物产生耐药的肿瘤细胞得到了很好的抗癌效果，这主要归功于其不同于铂类药物的作用机理。然而，尽管曙光已现，人类征服癌症的征途依旧十分漫长，如何为金属药物实现更精准的靶向性是未来发展的方向。

论文摘要

为了克服广为人知的铂类抗癌药物的一些局限性，近年来研究人员聚焦发展出了多种含有铂以外的其他金属的化合物作为抗癌剂。在这些抗癌剂中，有机钯化合物由于其在生理条件下的高度稳定性近年来受到高度关注。一系列这类化合物在体内和体外对多种顺铂敏感和耐药肿瘤细胞株展示出了良好的增殖抑制活性，并且有时这些化合物展示出和顺铂完全不同的作用机理。这篇综述讨论了有机钯化合物作为潜在抗癌药物研究领域的应用。

With the aim of overcoming the well-known limitations of platinumbased antineoplastic drugs, recent efforts have focused on the development of new anticancer agents containing metals other than platinum. Among these agents, organopalladium compounds have received significant recent attention due to their generally high stability under physiological conditions. A significant number of these compounds have shown promising in vitro and in vivo antiproliferative activity toward several cisplatin-sensitive and cisplatin-resistant tumors and have sometimes exhibited a different mechanism of action compared to platinum-based drugs. In this review, recent advances in the field of organopalladium compounds as potential anticancer agents are discussed.

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述评人简介

赵耀

中国科学院化学研究所 副研究员

中国科学院青促会会员

[e-mail]

赵耀，中国科学院青年创新促进会会员，中国科学院化学研究所副研究员。分别于2005和2008年在南京大学取得本科和硕士学位，2012年在英国华威大学获得博士学位，随后加入中国科学院化学研究所，历任助理研究员，副研究员。主要研究方向为应用生物质谱、质谱成像、蛋白质组学等技术研究铂、钌等金属抗癌化合物与核酸、蛋白质等生物大分子的相互作用机理，在国际上率先使用高分辨质谱成像单细胞水平原位观察金属药物与生物大分子的相互作用。曾以第一/通讯作者在Angew. Chem. Int. Ed., Chem. Sci., Sci. China Chem., Anal. Chem., Chem. Eur. J., Inorg. Chem., Metallomics等国际学术期刊发表论文或专著章节等二十余篇。2021年起任Chinese Chemical Letters杂志的青年编委。

Yao Zhao is an associate professor of Chemistry in the Institute of Chemistry, Chinese Academy of Sciences. He won bachelor’s and master’s degree from Nanjing University, and PhD degree from the University of Warwick in UK. Then he joined Institute of Chemistry, Chinese Academy of Sciences as a assistant professor and was promoted to associate professor in 2015. He endeavours to explore the interaction of the metal based anticancer complexes with nucleic acids and proteins using the tools of biological mass spectrometry, MS imaging, and proteomics. He for the first time observed in situ the interaction of metal-based anticancer drugs with biological macromolecules in cell level, using high-resolution MS imaging. As the first author or corresponding author, he has published over 20 research papers on international academic journals such as Angew. Chem. Int. Ed., Chem. Sci., Sci. China Chem., Anal. Chem., Chem. Eur. J., Inorg. Chem., Metallomics. He was selected as one of the young editorial board members of Chinese Chemical Letters.

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相关论文信息

原文刊载于CellPress细胞出版社

旗下期刊Cell Reports Physical Sciences上，

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