“秃”现希望！张亮团队开创脱发靶向治疗新思路 | Cell Press对话科学家
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2021年6月8日，中国科学院上海营养与健康研究所张亮研究组在Cell Press旗下期刊Cell Reports发表了题为“miR-24 controls the regenerative competence of hair follicle progenitors by targeting Plk3”的研究论文。该研究揭示了一种由miRNA介导的皮肤毛囊再生潜能调控机制，为改进脱发治疗方案提供了新思路。
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脱发症是世界上最常见的疾病之一。卫健委的统计数据显示，我国脱发人群近年来直线上升，人数已超2.5亿。然而目前还缺乏针对该疾病的高效治疗手段。在皮肤中，生长因子刺激下的毛囊干细胞/前体细胞激活是毛囊和毛发再生的基础。而毛囊对生长刺激的敏感性的钝化与毛发再生功能障碍密切相关。但目前尚不完全清楚毛囊干细胞/前体细胞对生长刺激的敏感性是如何决定的，阐明这个问题将为脱发症等毛发相关疾病的治疗提供重要线索。
在张亮研究员的指导下，中国科学院上海营养与健康研究所刘峰臻博士等揭示了一种由一个microRNA(miR-24)所介导的毛发再生敏感性调控机制。该研究表明，毛囊前体细胞中的miR-24限制了毛囊对再生刺激的敏感性，而miR-24的皮肤上皮特异性敲除可显著增强毛发再生且无可见的副作用，提示了一种治疗脱发的潜在新途径。
研究人员发现，在毛囊由静止到激活转变过程中，即将激活的毛囊前体细胞显著下调了一个miRNA(miR-24)。通过构建和分析miR-24的皮肤上皮特异性诱导过表达和条件性敲除小鼠模型，研究人员发现miR-24的作用是限制毛囊前体细胞对生长刺激的敏感性。miR-24在皮肤上皮组织中的过表达显著延缓了毛囊前体细胞的激活与毛发周期推进，而它在皮肤上皮组织中的条件性敲除显著加速了毛发周期，并提高了毛囊对毛发再生刺激的敏感性。
值得一提的是，miR-24的皮肤条件性敲除能够显著提高米诺地尔（minoxidil）生发水的生发效果，且无可见副作用，提示miR-24具有作为新型生发治疗靶点的潜力。从机制上看，研究人员发现Plk3是一个新的miR-24的靶基因，它通过调控参与细胞周期的关键蛋白CCNE1在miR-24的激活限制功能中发挥主要作用。此外，研究人员还发现，miR-24作用于已知的毛发生长抑制信号BMP的下游。
该研究还发现，miR-24是限制皮肤毛囊前体细胞再生潜能的一个关键因子，为脱发症等毛发再生相关疾病指出了新的靶向治疗途径。相关发现同时提交了国内发明专利申请（202011112587.7）。
作者专访
Cell Press细胞出版社公众号特别邀请论文通讯作者、中国科学院上海营养与健康研究所张亮研究员接受了专访，请他围绕该研究进行进一步详细解读。
CellPress：
在毛发周期中，目前关于毛囊干细胞（HFSCs）对生长刺激的内在调控问题一直没有得到充分的解释，您认为其中的难点在哪里？
张亮研究员：
确切的说，毛囊中的干细胞包含多种类群。前期研究已发现个别转录因子可以调控毛囊隆突干细胞（bulge stem cell）的静止性，例如Nfatc1等。但至少在小鼠中，毛发生长启动的第一步其实是激活毛芽（hair germ）中前体细胞，然后再激活隆突干细胞。领域中对毛芽前体细胞的研究相对于隆突干细胞要稀少很多，所以对它们的内在调控机制了解较少。而我们这里着重检查了这些毛芽前体细胞的激活过程，因此发现了控制毛发生长启动的新机制。
CellPress：
microRNAs (miRNAs)在皮肤上皮的基因表达中发挥怎样的功能，目前关于miRNAs在HFSCs生长能力的调控方面有何研究？
张亮研究员：
早期研究发现，将miRNA合成途径中关键的基因Drosha和Dicer在皮肤上皮特异性敲除后，小鼠皮肤发育明显受阻，说明miRNA在小鼠皮肤发育中是必不可少的。目前有研究表明，miR-203抑制毛囊干细胞的干性，miR-205促进新生皮肤干细胞扩张，miR-125b抑制毛囊干细胞的分化，miR-22促进生长期-退行期转化。但之前并未发现有miRNA能够作用于毛囊干细胞/前体细胞的静止-激活调控。
CellPress：
miR-24在皮肤上皮中的表达模式是怎样的？其表达又会对毛囊前体细胞产生怎样的影响？
张亮研究员：
miR-24在早期胚胎的皮肤上皮组织中表达极少，但在晚期胚胎皮肤上皮中迅速上调，广泛分布于大部分毛囊和表皮中。我们发现它在静止期的毛囊前体细胞中高度表达，但在这些前体细胞启动生长之前明显下调。我们认为它的高表达抑制了毛囊前体细胞的对生长刺激的敏感性，有利于维持静止状态；而它的下调提高了毛囊前体细胞对生长刺激的敏感性，有利于启动毛发生长。
CellPress：
miR-24是如何通过Plk3来调控毛囊前体细胞的内在生长能力的？
张亮研究员：
miR-24作用于Plk3转录本的3’UTR，下调其蛋白表达，进而下调其下游细胞周期蛋白CCNE1，进而限制毛囊前体细胞的细胞周期激活，使毛囊前体细胞对生长刺激的响应钝化。
CellPress：
本研究揭示了毛囊祖细胞可以通过miRNA来调整其再生能力以适应不同的生理条件。那么该研究成果在揭示成体干细胞敏感性的调节方面具有怎样的意义，同时又能为改善脱发带来怎样的福音？
张亮研究员：
该研究揭示了一种由miRNA介导的皮肤毛囊再生潜能调控机制，为改进脱发治疗方案提供了新思路。我们发现miR-24的皮肤条件性敲除能够显著提高米诺地尔（minoxidil）生发水的生发效果，且无可见副作用，提示miR-24具有作为新型生发治疗靶点的潜力。相关发现同时提交了国内发明专利申请（202011112587.7）。我们认为将miR-24的小核酸反义抑制剂从头皮表面的毛孔递送到毛囊中是一种促进毛发再生的潜在新方法，可能衍生出对应的小核酸生发或护发类产品。当然，其产品化仍须先解决相关递送技术问题，并通过临床实验验证。
CellPress：
请问接下来您和您团队的工作重点在哪里？
张亮研究员：
我们主要研究皮肤上皮干细胞的再生和衰老机制及其干预手段。我们希望能够通过发现其中的新机制并开发对应的靶向干预手段，来抑制皮肤及其毛发衰老并实现其原位再生的目的。
作者简介
刘峰臻
博士
于2014年7月取得山东师范大学生命科学学院生物科学专业学士学位，于2021年1月取得中国科学院上海营养与健康研究所博士学位。在攻读博士学位期间，刘峰臻主要围绕miR-24对皮肤上皮干细胞及前体细胞在生理与病理条件下的调控功能及作用机制进行了系统研究。针对“miR-24调控皮肤毛囊前体细胞的再生潜能”的研究已被Cell Reports 杂志在线发表。同时，这项研究也申请了国家发明专利，名称为“一种调控皮肤及其毛发再生的内源性小RNA分子靶标及其应用”，专利号为202011112587.7。
张亮
博士
中国科学院上海营养与健康研究所研究员，研究组长。于北京大学生命科学学院生物技术系取得学士学位，于美国科罗拉多大学博尔德分校取得博士学位，于美国洛克菲勒大学完成博士后研究工作。致力于皮肤干细胞生物学研究，揭示了调控皮肤及毛发发育、再生、衰老、病变的多种新分子机制，并开发了多种抑制皮肤及毛发衰老并促进其原位再生的新技术。相关研究论文在Cell Stem Cell、Nature Cell Biology以及Genes & Development 等国际一流学术期刊上发表。
相关论文信息
研究成果发表在Cell Press旗下Cell Reports期刊上，点击“阅读全文”或扫描下方二维码查看论文。
▌论文标题：
miR-24 controls the regenerative competence of hair follicle progenitors by targeting Plk3
▌论文网址：
https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(21)00576-3
▌DOI：
https://doi.org/10.1016/j.celrep.2021.109225
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