多管齐下，“硼”勃发展：基于动态多配体催化策略的炔烃碳硼化反应 | Cell Press青促会述评

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物质科学

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作为世界领先的全科学领域学术出版社，细胞出版社特与“中国科学院青年创新促进会”合作开设“青促会述评”专栏，以期增进学术互动，促进国际交流。

2021年第二十三期（总第60期）专栏文章，由中国科学院上海有机化学研究所副研究员 中国科学院青年创新促进会会员 朱林，就Chem中的论文发表述评。

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烯基硼酸酯类化合物是有机化学中具有丰富反应性的合成砌块，能够通过Suzuki-Miyaura偶联或者Rh催化的共轭加成等反应构筑复杂的多取代烯烃。发展高选择性、多官能团化的合成烯基硼酸酯的方法，一直以来都是有机合成领域的研究热点。其中，金属催化的炔烃碳硼化反应通过一步反应同时构筑C-C键和C-B键，是合成多取代的烯基硼酸酯最高效的方式，基于过渡金属钯催化和镍催化的方法已见诸报道。随后，Tortosa和Kanai等人又先后报道了廉价金属铜催化的内炔碳硼化反应，此类反应一般经过如下历程：铜催化剂与碱发生阴离子交换，生成的铜盐与联硼酯发生δ-复分解得到Cu-B中间体，继而对炔烃进行迁移插入，得到的β-B取代的烯基铜中间体再被烷基亲电试剂捕捉生成目标产物。然而，由于关键的烯基铜中间体亲核活性较低，适用于该类型反应的亲电试剂局限于少数的几种活化类型，而非活化的烷基亲电试剂则局限于位阻不大的一级烷基卤代物。因此该类型反应的底物兼容性不高，限制了其在有机合成中的应用。如何克服其它类型烷基亲电试剂（如二级烷基卤代物）迟滞的反应性能，合成更加丰富的多取代烯基硼酸酯，既具有重要的研究价值，同时也是个巨大的挑战。

针对上述问题，近日来自西班牙自治大学Mauleón教授等人利用动态多配体催化策略，设计了单个催化循环内协同的极性-自由基交叉反应，成功在温和条件下实现了二级烷基卤代物为亲电试剂的炔烃碳硼化反应（图1）。作者使用了三烷基膦、三芳基膦和菲啰啉衍生物的多配体体系，通过动态的配体交换调控金属催化剂中心的反应活性，将低亲核活性的烯基铜中间体巧妙的转化为高活性的单电子还原剂，实现与烷基亲电试剂之间的偶联反应，明显有别于已知文献报道的直接亲核取代过程。该反应具有很好的区域、立体选择性，底物适用范围广，官能团兼容性好，通过该方法成功将复杂的烷基基团和杂环片段引入到烯基硼酯结构中，为合成多种多样的四取代烯基硼酸酯提供了一个高效的方法，同时也有望为将其它类型的亲电试剂引入到烯基硼酸酯结构中开辟新思路。该文章于6月29日发表在Cell Press旗下旗舰刊Chem上。

▲图1 利用动态多配体催化策略实现炔烃碳硼化反应的极性-自由基交叉串联

在文章中，作者采用的“单金属催化，多配体体系”取得了不错的反应效果。对此，作者通过制备分离杂配的催化剂前驱体、质谱跟踪以及动力学研究来探究了其原因（图2）。在铜盐与联硼酯发生δ-复分解的反应中，有机膦配体的催化效果远超双齿氮配体，其中，烷基膦催化活性更高，芳基膦催化稳定性更好，两者的组合使用相当于蓄水池效应，能够发挥出更好的效果；在烯基铜中间体与亲电试剂的偶联反应中，双齿氮配体的加入提高了烯基铜中间体的还原性，使得亲电试剂被还原为开壳中间体（烷基自由基），继而发生自由基偶联。在反应过程中，催化剂和配体以多种络合形式存在，包括单配位络合物、杂配络合物和同配络合物，它们之间存在动态平衡，相互之间能够迅速转化，从而能够高效催化该极性-自由基交叉反应。通过对配体的结构进行调整，能够实现富电子炔烃和二级烷基溴代物的碳硼化反应，缺电子炔烃和二级烷基碘代物的碳硼化反应，此外，同样也能够完成不同电性的炔烃和一级烷基卤代物的碳硼化反应，显示了该方法学良好的应用前景。

▲图2 动态配体交换以及动力学研究

作者对反应机理也进行了探索，通过TEMPO捕捉实验、自由基钟实验和竞争反应等证实了烷基自由基的存在。在此基础上，作者认为：首先，铜催化剂与烷氧基碱发生阴离子交换，随后与硼酯发生δ-复分解得到Cu-B中间体，该中间体与配体以多种络合形式存在，处于迅速的动态平衡之中。此时，有机膦配位的Cu-B中间体能够更加高效的与炔烃发生硼化插入并生成烯基铜中间体，烯基铜中间体发生配体交换，与双齿氮配体络合后能够迅速将烷基亲电试剂还原为自由基，最后发生自由基偶联生成最终产物，并释放出一价铜盐继续参与催化循环（图3）。

▲图3 反应机理

简而言之，本文利用动态多配体催化策略，通过极性-自由基交叉反应，首次实现了炔烃与二级烷基卤代物的碳硼化反应，大大拓展了四取代烯基硼酸酯的底物类型，为此类化合物的合成提供了一种高效高选择性的新途径。这一方法也展示了在单个催化循环中，通过金属中心的动态配体交换，不同的金属络合物驱动着相应的基元反应的高效进行，为解决传统的金属催化反应中的一些挑战性问题提供了新思路。

论文摘要

本论文将动态多配体络合体系应用于铜催化反应中，驱动单个催化循环中的极性-自由基交叉反应。该策略被应用于解决传统铜催化B₂pin₂的炔烃碳硼化反应的一个固有局限-由于烯基铜中间体较低的亲核能力，使得亲电试剂的范围仅仅局限于简单的一级卤代物。由有机金属络合物中间体的配体交换驱动的交叉反应策略克服了烯基铜中间体活性不足的问题，将碳硼化反应亲电试剂的范围拓展到非活化的二级烷基卤代物，为立体专一的合成四取代烯基硼酸酯提供了一条新路径。该方法具有区域选择性和立体选择性，展现出优异的官能团兼容性，能够通过官能团化的炔烃或亲电试剂将复杂的烷基基团和杂环片段引入到烯基硼酸酯产物中。

We describe a dual strategy in Cu catalysis based on an unprecedented dynamic multiligand coordination pool that triggers cooperative polar/radical pathways in a single catalytic cycle. This strategy has been applied to address a restricting limitation inherent to Cu-catalyzed B₂pin₂-carboboration of alkynes-the very low reactivity of the intermediate vinyl-Cu(I) species, which renders conventional methods ineffective with alkyl electrophiles other simple primary halides. The crossover strategy enabled by ligand exchange in an organometallic intermediate overcomes this reactivity issue, expanding the scope of carboboration to unacitvated secondary alkyl halides, and opens new avenues to access stereodefined tetrasubstituted vinylborates. The method is regio- and stereoselective, shows excellent functional group tolerance, and allows the incorporation of complex carbo- and heterocyclic fragments at either reaction partner.

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述评人简介

朱林

中国科学院上海有机化学研究所副研究员

中国科学院青促会会员

[e-mail]

朱林，中国科学院青年创新促进会会员，中国科学院上海有机化学研究所副研究员。主要从事过渡金属催化的自由基氟代和自由基三氟甲基化反应。以第一作者/共同通讯作者在Chem. Soc. Rev., Chem, J. Am. Chem. Soc.，Angew. Chem. Int. Ed.等期刊上发表多篇文章。

Lin Zhu is an associate professor in Shanghai Institute of Organic Chemistry, Chinese Academy of Sciences. He has been a “Member of Youth Innovation Promotion Association CAS” since 2020. His research focuses the transition-metal-catalyzed fluorination and trifluoromethylation reactions. He has published more than 10 papers in Chem. Soc. Rev., Chem, J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed. etc.

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原文刊载于CellPress细胞出版社

旗下期刊Chem上，

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