精彩回顾 | 西湖实验室-《细胞》研讨会第四期
2021年11月30日，西湖实验室、西湖大学生命科学学院和细胞出版社联合举办的第四期Webinar顺利举行，主题为“免疫细胞发育和功能的代谢调控”（Metabolic Regulation of Immune Cell Development and Function）。
本期邀请了三位免疫代谢研究领域的知名学者，分别是来自加州大学圣迭戈分校的 Micheal Karin、哈佛大学的Lydia Lynch和圣犹达儿童研究医院的Hongbo Chi，分享他们激动人心的科学发现，并讨论免疫代谢领域的关键问题。
西湖大学生命科学学院副教授常兴博士和细胞出版社-Immunity资深编辑Bruce Koppelman博士共同主持本次研讨会。
资深编辑Bruce Koppelman博士和主持人常兴博士
研讨会采用线上直播的形式，让全球的思想碰撞毫无阻碍，与会者来自海内外高校、医院、科研机构、药企等单位，累计超过8000人次观看本次直播。
果糖是和葡萄糖密切相关的单糖，随着高果糖玉米糖浆 (HFCS) 成为西方饮食的主要成分，肥胖、2型糖尿病和脂肪肝等代谢疾病发病率的也随之增加。来自加州大学圣迭戈分校的Michael Karin教授首先介绍了他们关于果糖的工作，表明过量摄入果糖会导致肠道屏障恶化和内毒素血症，提示果糖是增加肝脏脂肪变性和非酒精性脂肪肝风险的关键营养素。
利用小鼠模型，Michael Karin教授证明果糖会导致肠道屏障受损，而微生物群衍生的 Toll 样受体 (TLR) 激动剂，渗透通过肠道屏障，促进肝脂肪变性而不影响 1-磷酸果糖 (F1P) 和细胞溶质乙酰辅酶 A的表达和活性。与此相反，激活gp130信号、YAP通路或抗菌肽Reg3b (β) 肽的表达可以促进粘膜再生，抵消果糖诱导的肠道屏障退化。肠道微生物产生的内毒素与TLR4结合，触发肝脏巨噬细胞产生TNF，从而诱导脂肪生成酶，将小鼠和人类肝细胞中的F1P和乙酰辅酶A 转化为FA。
另外，Michael Karin教授证明，髓系细胞中MyD88信号传导是诱导小鼠肝脏中关键的脂肪生成酶ACC1和FAS的必需通路，并且TNF处理诱导SREBF1、ACACA和FASN mRNA的表达，增强了肝脏中的脂滴积聚。过多的果糖和其他导致屏障恶化的饮食因素通过刺激肝细胞中净FA和TG的积累并减少线粒体β 氧化来促进脂肪性肝炎的发生 。连同遗传性果糖不耐受的临床表现，这些发现表明，除了果糖对肝脏代谢的直接影响外，肠-肝轴在果糖代谢和脂肪肝的病理学中也起着关键作用。
最后，Michael Karin教授还介绍了利用IL22重组蛋白，可以在小鼠模型中有效抑制肝脏的脂滴聚集和脂肪性肝炎的发生。Michael Karin教授的工作，直接证明了免疫调节对于机体正常代谢，以及治疗代谢类疾病的重要作用。
Michael Karin博士做报告
来自哈佛大学的Lydia Lynch教授从另外一个角度，也就是机体的代谢异常如何影响免疫细胞功能，分享了她的团队最新的研究进展。高达49%的癌症与肥胖相关，Lydia Lynch教授的研究发现，肥胖会在NK细胞中诱导PPAR驱动的脂质积累，导致其细胞代谢和运输完全“瘫痪”。抑制PPARα/δ或阻断脂质向线粒体转运可逆转NK细胞代谢瘫痪并恢复杀伤肿瘤的功能。在体内，肥胖导致NK细胞的抗肿瘤反应迟钝，未能有效抑制的肿瘤生长。这些研究结果表明，肥胖环境会损害免疫监视，并表明NK细胞的代谢重编程可能会改善肥胖患者的癌症进程。
在这些工作的基础上，Lydia Lynch教授分享了不同来源的脂肪酸对于免疫细胞的功能影响，发现虽然动物和植物来源的脂肪酸都能诱导肥胖，但是只有前者对于免疫细胞的功能有抑制作用。Lydia Lynch教授的工作因而证明肥胖等代谢疾病对于机体免疫系统功能的影响。
Lydia Lynch博士做报告
最后，来自圣犹达儿童研究医院的Hongbo Chi教授分享了他的研究团队针对免疫信号、代谢机制和T细胞分化的研究。调节性T细胞（Treg细胞）对于免疫耐受至关重要，但也引起肿瘤微环境中的免疫抑制 。抑制Treg细胞中甾醇调节元件结合蛋白 (SREBP) 的脂质合成和代谢信号，可以释放有效的抗肿瘤免疫反应，而更重要的是不会产生自身免疫毒性。在Treg细胞中删除SREBP激活蛋白-SCAP，可抑制肿瘤生长并促进通过靶向免疫检查点蛋白PD-1介导的免疫治疗。通过SCAP和SREBP的信号传导协调肿瘤浸润treg细胞中脂质合成和抑制性受体信号传导的细胞程序。
首先，由脂肪酸合酶 (FASN) 介导的脂肪酸从头合成有助于Treg细胞的功能成熟，而Treg细胞中FASN的缺失会抑制肿瘤生长。其次，肿瘤中的Treg细胞显示出PD-1基因的表达增强，这一过程依赖于SREBP活性。阻断PD-1或SREBP信号会导致瘤内Treg细胞中磷脂酰肌醇-3-激酶的失调激活。这些研究结果表明，代谢重编程可以加强肿瘤中Treg细胞的功能，进而有望开发出特异性针对肿瘤Treg进行癌症治疗的新方法。
此外，Hongbo Chi教授还分享了他的研究团队，应用系统生物学和免疫学方法，包括蛋白质组学、代谢组学和CRISPR筛选，鉴定出mTORC1的新型调控机制，以及免疫信号和营养代谢信号的整合方式。mTORC1是细胞代谢的关键驱动因素 ，Hongbo Chi教授发现SEC31A通过与GATOR2组分SEC13相互作用来促进mTORC1激活，以保护其免受SKP1依赖性蛋白酶体降解。因此，SEC31A的缺失会损害小鼠的T细胞启动和Treg抑制功能。
此外，SWI/SNF复合物限制了氨基酸传感器CASTOR1的表达，从而增强了 mTORC1的激活。此外，Chi教授发现CCDC101相关的SAGA复合物是 mTORC1的有效抑制剂，它限制了葡萄糖和氨基酸转运蛋白的表达并维持了体内 T 细胞的静止。小鼠Treg细胞中Ccdc101的特定缺失会导致不受控制的炎症，但会提高抗肿瘤免疫力。总的来说，这些结果建立了表观遗传和翻译后机制，这些机制证明营养转运蛋白、营养传感器和传感器与免疫信号相互作用，实现对 mTORC1活性进行三层调节。
Hongbo Chi博士做报告
本期研讨会不仅有精彩的报告和提问环节，两位主持人和三位嘉宾还共同参与了圆桌讨论，就各自感兴趣的免疫细胞发育和功能的代谢调控等问题发表了见解。
代谢调控一直是生化研究领域的一个核心问题，但是直到最近，代谢途径对免疫系统发育和功能的影响才得以重视。显而易见，特定的代谢途径可以精准参与调控免疫细胞的发育和功能。本次研讨会上三位来自免疫代谢领域的优秀科学家们精彩的报告、深入的讨论以及听众们的踊跃提问，让我们对免疫代谢有了更加深入和全面的认识，重点关注代谢途径对免疫系统各个方面的影响和调控机制。
嘉宾及主持人圆桌讨论
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西湖实验室-《细胞》研讨会第三期
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CellPress细胞出版社
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