李振斐/吴登龙/黄盛松团队确定晚期前列腺癌治疗新靶点 | Cell Press对话科学家
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2022年4月，中科院分子细胞科学卓越创新中心李振斐课题组和同济大学附属同济医院吴登龙/黄盛松课题组合作，在Cell Press细胞出版社Cell Reports Medicine上连续发表研究论文“Inhibiting 3βHSD1 to eliminate the oncogenic effects of progesterone in prostate cancer”和“Management of prostate cancer by targeting 3βHSD1 after enzalutamide and abiraterone treatment”，揭示了晚期前列腺癌药物耐受过程中代谢酶3βHSD1介导的多种机制，明确了3βHSD1是极具临床应用潜能的前列腺癌治疗靶点，并发现小分子化合物biochanin-A是3βHSD1的强效抑制剂，能够用于晚期前列腺癌的治疗。
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前列腺癌是男性高发癌症。约有15%的前列腺癌会进展为恶性前列腺癌，威胁患者生命。雄激素通过激活雄激素受体（androgen receptor，AR）信号通路，促进了前列腺癌进展。药物阿比特龙和恩杂鲁胺等第二代AR pathway inhibitors（ARPIs）药物是晚期前列腺癌治疗的最后一道防线。ARPI耐受的前列腺癌异质性增加，缺乏有效的治疗手段。
为了解决这一临床痛点，研究人员跟踪接受阿比特龙治疗的患者，通过分析其血液中药物和不同代谢物在治疗进程中的变化，发现患者体内代谢酶3βHSD1活性逐渐升高。代谢酶3βHSD1参与了阿比特龙药物代谢、甾体代谢等多种生理过程。因此，患者体内3βHSD1活性上升导致了阿比特龙血药浓度下降、甾体激素黄体酮上升。研究人员通过多种系统研究，发现了不同浓度的黄体酮能够通过多种机制促进前列腺癌进展。同样，药物恩杂鲁胺长期处理也能够诱导3βHSD1活性上升，进而使得细胞内雄激素积累、削弱药物恩杂鲁胺的药效。研究人员进一步筛选了3βHSD1抑制剂，并发现小分子化合物BCA能够有效地抑制3βHSD1的活性。BCA在多种细胞模型和小鼠模型中展示了其调节甾体代谢、药物代谢的能力，并展示了良好的抑制前列腺癌进展的效果。最后，研究人员通过不同的临床试验证明，代谢酶3βHSD1是一个更适合中国人群的晚期前列腺癌治疗靶点；其抑制剂能够在阿比特龙耐受的患者中阻止疾病进展。
该系列工作由中科院分子细胞科学卓越创新中心李振斐团队和同济大学附属同济医院吴登龙、黄盛松团队主导推进，并得到了复旦大学唐惠儒团队等的帮助和支持。侯泽敏、梅泽洁、杨涛和陈龙龙为文章共同第一作者。
作者专访
Cell Press细胞出版社公众号特别邀请李振斐研究员代表研究团队接受了专访，请他为大家进一步详细解读。
CellPress：
能够讲一下这个工作的缘起？
李振斐研究员：
研究模型并不总是能够完美地重现真实世界中患者的异质性，因此基础研究和临床转化之间存在着一定的壁垒。我们前期研究发现了药物阿比特龙在患者体内的一条新代谢通路，并基于该代谢通路提出了药物耐受的新机制和潜在的治疗策略（Nature 2015 & 2016）。我们认为基于细胞和动物模型的科学假说不应该是科学研究的终点；临床应用才是肿瘤研究的最终目的。为了进一步证实该科学假说在患者中的真实性和重要性，我们开始利用我国丰富的患者样本开展了一系列研究，并在这一过程中持续修正了我们前期的科学假说。
CellPress：
雄激素非依赖的神经内分泌型前列腺癌（NEPC）是目前的研究热点。为什么你们认为在阿比特龙或恩杂鲁胺耐受后的前列腺癌依然依赖于雄激素？
李振斐研究员：
如果我们回顾前列腺癌的研究历史，我们发现，每一次治疗耐受后，雄激素-AR信号轴的作用就会受到质疑。在阿比特龙和恩杂鲁胺药物耐受的患者中，NEPC的比例明显上升（~30%）；但是主要的耐药细胞依然是雄激素依赖的腺癌（~70%）。同时PSA（AR靶基因）的上升是药物耐受的常见、重要临床指征。因此我们认为，雄激素-AR信号轴依然是这一阶段前列腺癌疾病进展的主要矛盾。
CellPress：
3βHSD1作为甾体代谢的重要限速代谢酶，其在前列腺癌进展过程中的作用有哪些研究？
李振斐研究员：
以胆固醇为前体合成雄激素、雌激素、糖皮质激素等甾体激素的过程称为甾体代谢途径。该代谢途径的生化细节在20世纪已经得到了须眉毕现的描绘。然而在前列腺癌领域，关于代谢酶的结构信息、调控机制和临床相关性研究较少。这主要是因为每发生一次治疗耐受，雄激素-AR信号轴对耐受后前列腺癌的重要性就会受到质疑。2013年，研究者发现该代谢酶在人群中存在基因多态性现象，3βHSD1（367T）比野生型3βHSD1（367N）更稳定，能够更好地促进CRPC进展。后续的临床研究确认了该基因型作为生物标志物可以预测疾病进展；然而3βHSD1能否作为前列腺癌的治疗靶点还未得到确认。与糖代谢相比，甾体代谢领域还是一片未经深耕的沃土。
CellPress：
3βHSD1是否能够作为预测前列腺癌疾病进展的生物标志物？
李振斐研究员：
如上所述，编码3βHSD1的基因HSD3B1的基因型在不同西方病人人群、不同疾病阶段中都显示了与疾病进展的相关性。其背后的逻辑是，3βHSD1活性越高，癌细胞合成雄激素能力越强，进而越容易发生治疗耐受。然而3βHSD1（367T）对应的基因型HSD3B1（1245C）在东亚人群中出现比例很低，因此在东亚人群中该基因型并不具有实际应用价值。这也体现了前列腺癌的种族异质性。在研究中我们也发现，该代谢酶mRNA丰度、蛋白质丰度的检测技术并不完善，不能如实反映细胞内3βHSD1活性。我们也正在开发相应的手段，以评估患者组织中3βHSD1的活性高低，为前列腺癌临床诊治提供新工具。
CellPress：
如何评价你们新发现的3βHSD1抑制剂？
李振斐研究员：
在实验室中，其他研究者和我们都分别发现了多个小分子化合物能够抑制代谢酶3βHSD1活性，然而这些化合物在抑制3βHSD1活性时，都能够直接或者间接激活AR，因此不具备临床应用价值。我们发现的BCA能够在低剂量（~ 1 M）下有效抑制3βHSD1，同时不展现AR激动剂的效果。尽管黄酮类药物吸收率低，但是1 M的药物浓度是能够实现的。
作者介绍
李振斐
研究员
中科院分子细胞科学卓越创新中心研究员。主要从事肿瘤代谢和前列腺癌精准治疗。研究成果以第一作者或通讯作者发表在Nature，Nature communications，Cell Reports Medicine，Cell Chemical Biology，Clinical Cancer Research等期刊。
相关论文信息
论文原文刊载于CellPress细胞出版社旗下期刊Cell Reports Medicine上，点击“阅读原文”或扫描下方二维码查看论文
▌论文标题：
Inhibiting 3βHSD1 to eliminate the oncogenic effects of progesterone in prostate cancer
▌论文网址：
https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(22)00068-4
▌DOI：
https://doi.org/10.1016/j.xcrm.2022.100561
▌论文标题：
Management of prostate cancer by targeting 3βHSD1 after enzalutamide and abiraterone treatment
▌论文网址：
https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(22)00125-2
▌DOI：
https://doi.org/10.1016/j.xcrm.2022.100608
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