Cancer Cell: 运动诱导的IL-15/IL-15Rα复合物在胰腺癌中促进抗肿瘤免疫力 | Cell Press论文速递
生命科学
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来自纽约大学格罗斯曼医学院的Dafna BarSagi团队在Cell Press细胞出版社旗下期刊Cancer Cell上发表题为“Exercise-Induced Engagement of the IL-15/IL-15Rα axis Promotes Anti-Tumor Immunity in Pancreatic Cancer”的研究论文，该研究发现有氧运动可以增强小鼠和人类胰腺导管腺癌中的抗肿瘤免疫力，并描述了运动产生的抗肿瘤和免疫激活作用对IL-15信号通路的依赖性。此外，该研究证明IL-15的药理学激活可改善小鼠模型生存期并增加胰腺肿瘤对免疫疗法和化学疗法的敏感性。这些发现确定了一种临床上潜在可用于治疗胰腺癌的运动/免疫方式。
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肿瘤微环境(TME)中的免疫抑制环境很大程度影响了免疫检查点疗法的有效性。近年来，除了TME中的局部调控因素之外，人们越来越认识到系统性因素在塑造抗肿瘤免疫治疗方面的贡献。这些伴随肿瘤发展的系统性免疫环境改变可以由多种机制触发，患者的健康状况、病毒感染、饮食和肠道微生物组的组成都已被证明会影响癌症患者的外周免疫系统，从而影响抗肿瘤免疫反应。
已有一些证据表明有氧运动能够发挥调节外周免疫和促进免疫细胞动员的作用。运动诱导的循环NK细胞增加可促进肝癌和黑色素瘤小鼠模型的抗肿瘤免疫；运动期间血清代谢物的调节可以将CD8 T细胞重新编程为攻击鼠乳腺肿瘤。其他研究也已表明，运动通过CXCR3信号传导增加了小鼠乳腺癌的肿瘤内CD8 T细胞浸润，并改善了对免疫治疗的反应。
胰腺导管腺癌 (PDA) 在世界范围内都造成了很大的公共卫生负担，且目前尚无治愈晚期胰腺癌的有效方法。虽然免疫检查点疗法为许多患有难治性晚期肿瘤的患者带来了新的选择，但这些疗法对PDA作用有限，这可能是因为PDA中T细胞浸润程度一般且其免疫微环境是高度免疫抑制的，因此进一步了解可以降低 PDA 中免疫抑制程度的因素至关重要。
研究首先阐明了有氧运动能够限制胰腺肿瘤生长。本研究中采用了低强度跑步机跑步运动方案模拟有氧运动 [5 次/周；30分钟/次；15 cm/sec]，首先在缓慢进展的PDA小鼠模型[p48Cre/WT;LSL-KRasG12D/WT (KC)]进行了尝试，结果表明有氧运动可以延缓肿瘤发生，并减少结缔组织增生形成；在另一模型中，运动组裸鼠在种植肿瘤后第12天开始锻炼，结果表明运动导致肿瘤重量减少了20-30%，研究通过对照排除了环境或体重的变化对肿瘤的影响，表明有氧运动在PDA肿瘤起始和进展的过程中都能提供抗肿瘤效应。
在此基础上，该研究使用单细胞转录组测序分析了运动组和对照组中的免疫环境。数据表明与对照组相比，运动组肿瘤中淋巴细胞簇，特别是CD8+T细胞显著扩张，且运动组肿瘤中髓源性抑制细胞 (MDSC) 和中性粒细胞簇出现收缩。MDSC是人类胰腺肿瘤中一种主要的免疫细胞类型，可促进免疫逃避和治疗抵抗。研究对骨髓来源的细胞进行了重新聚类，发现肿瘤中存在三种不同状态的MDSC，且借助RNA Velocity算法，文章揭示了在对照PDA肿瘤中存在从状态3向状态1转变的细胞群，这在运动组肿瘤中几乎不存在；对不同状态亚群的标志物进行评估后，研究认为运动组肿瘤中骨髓细胞的减少主要由于MDSC 谱系（状态1）的减少或（从状态3）向MDSC状态过渡的细胞减少驱动的。为了更好地了解运动如何驱动MDSC的收缩，文章分析了已知驱动MDSC形成的骨髓细胞上受体的表达水平，结果表明运动降低了骨髓细胞上Cxcr2（和Csf3r）的mRNA水平，并降低了体内MDSC上的CXCR2表达水平，并进一步通过免疫抑制能力评估了两组肿瘤中MDSC的功能特性，结果表明运动重塑了PDA中的骨髓细胞景观，从而减少了MDSC，并部分逆转其抑制T细胞的功能。
研究随后评估了运动对肿瘤内淋巴细胞的影响。对T细胞亚群重新聚类后，研究将T细胞分为幼稚、耗尽/抑制、效应/细胞毒性三个表型组，值得注意的是，运动性肿瘤中T细胞比例的显著增加几乎完全由具有效应CD8 T细胞表型的细胞驱动，这一结果得到了免疫荧光证实。在肿瘤引流淋巴结或脾脏中未观察到CD8 T细胞数量的类似增加，表明这是肿瘤部位特异的现象。从功能的角度来看，运动组肿瘤中CD8 T细胞的激活和效应功能对应标志物表达增加，并得到流式细胞术的证实，因此文章认为运动重编程了PDA中肿瘤浸润淋巴细胞的表型，并促进了CD8 T细胞的活化。同时，在7只Rag1KO和无胸腺裸鼠中，运动的肿瘤保护作用都丧失了，且在CD8 T细胞耗竭的情况下运动同样无法减轻肿瘤重量，这些结果证明了运动对PDA的保护作用依赖于CD8 T细胞。同时该研究在一项前瞻性临床试验中分析了在手术切除前接受运动的PDA患者的肿瘤标本，发现与匹配的历史对照相比，参加术前运动的患者表现出显著更高数量的浸润CD8 T细胞和更高表达的GZMB，这些结果表明，运动训练可以诱导CD8 T细胞浸润增加到人类PDA肿瘤中，并可能增强其功能。
研究进一步探索了运动促进淋巴细胞特别是CD8 T细胞浸润的机制。在运动过程中，肾上腺素介导的交感神经刺激可以动员免疫细胞进入循环，这种现象称为运动诱导的白细胞增多症(EIL)，研究者发现普萘洛尔（非选择性β-肾上腺素受体阻滞剂）消除了运动诱导的肿瘤保护和肿瘤内CD8 T细胞活化，这表明肾上腺素能信号转导在运动介导的PDA效应中发挥作用。运动还被证明可以促进小鼠和人类PDA的血管重塑，增强化疗药物的递送，但在本研究中并未检出两组肿瘤间血管长度或管腔直径的显著差异，而S1P-S1PR（促进淋巴细胞从血液和次级淋巴器官排出到组织损伤部位）才是运动的免疫调节作用所依赖的机制。此外，文章对多种细胞因子影响CD8 T细胞激活的作用进行了研究，其中，只有IL-15促进CD8 T细胞存活和细胞毒性/效应表型。运动小鼠肿瘤中IL-15Rα+ CD8 T细胞的比例和数量显著增加，且与IL-15Rα阴性细胞相比，这些细胞的增殖和活化标志物显著上调，且阻断IL-15信号通路能逆转运动介导的抗肿瘤保护功能。
同时，IL-15Rα+CD8 T细胞能够增加胰腺癌患者对免疫检查点疗法的敏感性。IL-15Rα+CD8 T细胞在运动中选择性地上调PD1，同时施加α-PD-1和运动导致CD3 T细胞和活化/细胞毒性CD8 T细胞急剧增加，比任一单一疗法更有效地减少肿瘤生长，表明运动增加了顽固性胰腺肿瘤对α-PD-1的敏感性。
研究进一步探索了IL-15超激动剂（NIZ985）的抗肿瘤作用，这一超激动剂治疗小鼠导致肿瘤生长显著减慢，增加了肿瘤中的T细胞、CD8 T细胞和GZMB+ CD8 T细胞，且同时加入运动并未进一步改善这一效应。同时，与任一单一疗法相比，用IL-15超激动剂+ α-PD-1治疗的小鼠肿瘤生长速度明显更慢，并显著延长了生存期，这一结果提示IL-15超激动剂+α-PD-1可能是能引发持久抗肿瘤免疫反应的有效策略。此外，IL-15超激动剂+/- α-PD-1与化疗联合能使有效性进一步提高，强调了这种方法在临床上的应用潜力。
迄今为止，运动对局部和全身免疫的影响已在包括乳腺、黑色素瘤、肝癌、肺癌在内的部分小鼠肿瘤模型中得到表征。虽然在大多数研究中，观察到的运动抗肿瘤作用与细胞毒性免疫细胞有关，但其潜在机制因肿瘤类型和运动方案而有明显差异。本研究确定了运动通过激活IL-15/IL-15Rα轴促进胰腺癌中免疫介导抗肿瘤作用的机制，描述了通过运动增敏PDA免疫治疗和非免疫治疗的新方法，虽然仍需要更大规模的研究确定胰腺癌患者运动方案的临床可行性，但本研究确证了可以使用运动实验模型来识别治疗选择很少的疾病的新干预策略。
相关论文信息
研究成果发表在Cell Press旗下Cancer Cell期刊上，点击“阅读全文”或扫描下方二维码查看论文。
▌论文标题：
Exercise-Induced Engagement of the IL-15/IL-15Rα axis Promotes Anti-Tumor Immunity in Pancreatic Cancer
▌论文网址：
https://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(22)00217-3
▌DOI：
https://doi.org/10.1016/j.ccell.2022.05.006
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