哺乳期膳食纤维摄入不足导致后代菌群失调且易胖 | Cell Press 青促会述评

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作为世界领先的全科学领域学术出版社，细胞出版社特与“中国科学院青年创新促进会”合作开设“青促会述评”专栏，以期增进学术互动，促进国际交流。

2022年第四十一期（总第126期）专栏文章，由中国科学院北京基因组研究所（国家生物信息中心）副研究员、中国科学院青年创新促进会会员张莉，就 Cell Host & Microbe中的论文发表述评。

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现代人类饱受肥胖及其导致的一系列代谢疾病的困扰。一般认为，肥胖的流行是由于越来越多的含大量脂肪和简单碳水但纤维较低的深加工食品导致的。但是，到底多大程度上摄入这类食品的人会发展为肥胖是很不确定的，而且即便是在一些深加工食品已经流行几十年的地区，这种情况依然在增加，这提示我们，可能有一些其他因素在促进肥胖的流行。目前肥胖易感性的决定因素尚不清晰。流行病学研究显示，肥胖易感性是可遗传的，但是目前在易感基因上并没有很大进展，说明也许有其他可能遗传的因素在起作用，比如饮食习惯和肠道微生物组成，这两个因素都可以影响代谢表型。这些因素之间也是关联的，即饮食可以调节一个人的肠道微生物群，随后这些微生物又被传递给后代。因此，饮食不仅影响摄入这种饮食的人自身，还可能会通过微生物群影响其后代的代谢健康。

针对以上问题，来自佐治亚州立大学的Andrew Gewirtz教授和Jun Zou博士等人认为，母亲的饮食可能在哺乳期对后代的微生物组产生最大的影响，因为这是后代获得微生物以及微生物群定型的窗口期。另外，他们的前期研究发现，低纤维膳食可以迅速重塑小鼠的微生物群。因此，他们在本文中设计开展了一系列小鼠实验，以探究母亲低纤维饮食与后代肥胖的关联及机制。

首先，作者从多方面展示了母鼠哺乳期膳食纤维摄入不足对其后代的影响：

• 发现母鼠在哺乳期摄入低纤维饮食可影响后代的微生物组、肠道健康和代谢健康：将产仔后开始哺乳的母鼠分为三组，第一组保持原来的富含纤维的标准饮食（对照组），第二组转为低纤维-低脂肪饮食，第三组转为低纤维-高脂肪饮食。三周后即小鼠断奶时，低纤维饮食的母鼠出现肠道微生物紊乱（微生物组多样性和均匀度降低、变形菌门丰度上升），而后代的微生物组和各自的母亲非常相似，也就是说，饮食重塑后的母鼠肠道微生物被传递给了后代。与对照组相比，低纤维组尤其是低纤维-高脂肪组的后代表现出更高的体重、体脂和空腹血糖，以及低水平肠道炎症。

• 发现母鼠哺乳期饮食对于后代的微生物组的影响是长期的：对上述三组母鼠的后代，断奶后均喂食九周富含纤维的标准饮食，然而即使在九周后，低纤维组后代的微生物组依然与对照组存在很大差异。

• 发现母鼠哺乳期摄入低纤维饮食可极大程度增加后代的肥胖易感性：对上述三组母鼠的后代，喂食九周富含纤维的标准饮食后，均转入四周低纤维-高脂肪饮食。两个低纤维组的后代在九周后虽然体重、体脂和个别代谢指标比对照组略高，但差别并不大；然而，在四周低纤维-高脂肪饮食后，低纤维组的后代与对照组相比出现了剧烈的体重体脂增加、高血脂、血糖紊乱和胰岛素抵抗。

随后，作者证明了哺乳期缺乏膳食纤维导致后代肥胖易感是由肠道微生物决定的。首先，在上述实验设计中加入短期/长期广谱抗生素，发现消除后代从母亲获得的肠道微生物后，其代谢指标改善；其次，将对照组后代与低纤维-低脂肪组后代同笼饲养，使其肠道微生物进行自然交换，发现二者的微生物组变得很像，且低纤维-低脂肪组后代不再对肥胖易感；另外，将各组后代的粪便微生物移植给无菌鼠，发现其表型也分别传递给了无菌鼠。

紧接着，作者探究了其中可能的机制。一方面，使用共聚焦显微镜直接观察到在低纤维组后代中，肠道内层黏液层被更多的细菌侵占，同时伴随着多个器官组织的低水平炎症。另一方面，低纤维组后代能量摄入和储存增加，包括更长的小肠绒毛使得脂质吸收能力提高，肠道L细胞及其产生的GLP-1（胰高血糖素样肽）减少，以及食欲过盛。

最后，作者测试了一种干预方法，即在喂食母鼠低纤维饮食时额外添加一种可发酵纤维—菊粉，发现其后代的肥胖、代谢紊乱和炎症有了显著改善。

综上所述，该研究从现象观察—因果验证—机制探究—干预治疗，层层深入、逻辑清晰地证明，哺乳期的膳食纤维摄入量可以极大地影响后代的肠道健康和代谢健康。虽然难以将这些小鼠实验中获得的结论直接推及至人类，但是该研究提示我们，现在对于人体微生物的获得等生命早期事件的了解仍然不够，而这些事件对于每个人一生中的代谢健康可能会产生不可磨灭的影响。

▲图1 图片摘要

论文摘要

饮食（尤其是其中的纤维含量）在维持健康的肠道微生物群中起到重要的作用，从而促进肠道和代谢健康。另一个微生物组成的重要决定因素是在年幼时（尤其是从母亲处）获得的一些特定微生物。于是，我们提出一个假设，即母亲在哺乳期膳食的改变可能会持续影响后代的微生物组成和健康状况。相应地，我们观测到，给哺乳期的母鼠喂食低纤维含量的食物导致后代出现持续性的微生物群紊乱，包括物种多样性降低和变形菌门的一些物种丰度上升，尽管这些后代自身摄入的是富含纤维的食物。这种微生物群紊乱和一系列表型相关，包括更多的细菌侵占内层的黏液层、低水平肠道炎症，以及在摄入高能量食物后体脂剧烈增加，且这种体脂的反应是微生物群决定性的。因此，母亲的饮食是其后代微生物组成的重要的、长期的决定性因素，并由此影响肠道健康、肥胖倾向以及相关疾病。

Diet, especially fiber content, plays an important role in sustaining a healthy gut microbiota, which promotes intestinal and metabolic health. Another major determinant of microbiota composition is the specific microbes that are acquired early in life, especially maternally. Consequently, we hypothesized that alterations in maternal diet during lactation might lastingly impact the microbiota composition and health status of offspring. Accordingly, we observed that feeding lactating dams low-fiber diets resulted in offspring with lasting microbiota dysbiosis, including reduced taxonomic diversity and increased abundance of Proteobacteria species, despite the offspring consuming a fiber-rich diet. Such microbiota dysbiosis was associated with increased encroachment of bacteria into inner mucus layers, low-grade gut inflammation, and a dramatically exacerbated microbiota-dependent increase in adiposity following exposure to an obesogenic diet. Thus, maternal diet is a critical long-lasting determinant of offspring microbiota composition, impacting gut health and proneness to obesity and its associated disorders.

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述评人简介

张莉

中国科学院北京基因组研究所（国家生物信息中心）副研究员

中国科学院青年创新促进会会员

[e-mail]

张莉，博士，中科院北京基因组研究所（国家生物信息中心）副研究员，中科院青年创新促进会2021届会员，北京市科技新星。主要从事人体微生物组研究，重点关注呼吸道/肠道/肿瘤微生物组与疾病关联机制，以及基于宏基因组的病原微生物诊断。在Cell Host & Microbe、The ISME Journal、npj Biofilms and Microbiomes等期刊发表SCI论文18篇，被引1600余次。

Li Zhang, Ph.D., associate professor in Beijing Institute of Genomics, Chinese Academy of Sciences and China National Center for Bioinformation. Member of Youth Innovation Promotion Association CAS since 2021, recipient of the Beijing Nova Program 2021. Her research interest is the human microbiome, with current focus on the association between respiratory/gut/tumor microbiome and diseases and related mechanisms, as well as pathogen diagnosis based on metagenomics. Dr Zhang has published 18 SCI papers in Cell Host & Microbe, The ISME Journal, and npj Biofilms andMicrobiomes etc. with more than 1600 citations.

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相关论文信息

原文刊载于CellPress细胞出版社

旗下期刊Cell Host & Microbe上，

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