Cell：刘光慧/曲静/张维绮合作揭示古病毒复活驱动程序性衰老 | Cell Press对话科学家
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2023年1月6日，中国科学院动物研究所刘光慧课题组、曲静课题组和中国科学院北京基因组研究所张维绮课题组合作在Cell Press细胞出版社期刊Cell上在线发表题为“Resurrection of endogenous retroviruses during aging reinforces senescence”的研究论文。该研究首次发现了内源逆转录病毒（Endogenous Retrovirus, ERV）亚家族在细胞衰老过程中被再度唤醒，提出了ERV古病毒复活介导衰老程序化及传染性的理论，并且创新性地发展出阻断ERV古病毒复活及扩散以实现延缓衰老的多维干预策略。本研究由中国科学院动物研究所刘光慧研究员、曲静研究员及中国科学院北京基因组研究所张维绮研究员为文章的共同通讯作者，中国科学院动物研究所助理研究员刘晓倩、博士研究生刘尊鹏、特别研究助理武泽明和中国科学院北京基因组研究所研究员任捷为文章的并列第一作者。同时获得科技部、国家自然科学基金委、中国科学院和北京市等项目的资助。
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病毒与人类之间的协同进化关系源远流长，它们之间的交锋从未随时间停止过。在这场旷日持久的战争中，一方面，病毒使人类饱受疾病困扰，甚至导致死亡，并在此过程中对人类基因组不断地利用与改造；另一方面，人类的免疫系统会积极对抗病毒的入侵，使得整合到人类基因组中的病毒序列逐渐被宿主细胞的遗传和表观遗传调控系统接管，协同进化。ERV是数百万年前远古逆转录病毒入侵整合到人类基因组的遗迹，堪称为“古病毒化石”。在漫长的岁月中，大量ERV的遗传信息被人类细胞捕获，并经过突变、缺失等变异改造，作为人类基因组中的“暗物质”潜伏下来，成为了人类基因组的重要组成部分，约占人类基因组序列的8%左右。人类与ERV在生命的孕育及演化中呈现出和谐共生的景象。
衰老是人类慢性疾病的最大危险因素。细胞衰老是机体衰老及各种衰老相关疾病发生发展的重要诱因，表观遗传的程序化改变被认为是决定细胞衰老进程的关键因素。人类基因组潜藏着诸多“老化”信号，这些衰老信息流通常受到表观遗传的严密监控而处于沉默状态，但在增龄过程中，由于表观遗传的失序，这些“老化”信号逐渐逃离管控，进而激活启动细胞内的一系列衰老程序。然而，占据人类基因组序列较大比例、如“死火山”般沉寂的ERV古病毒元件是否参与了衰老的程序化调控尚且未知。沉睡在人类基因组中的ERV元件能否在衰老过程中逃脱宿主的监视而被再度唤醒？这些“暗物质”的苏醒与爆发对细胞和组织的衰老有何影响？ERV古病毒的复活能否作为度量人类生物学年龄的标志物以及干预衰老的分子靶标？这些关键科学问题亟待解决。
研究人员利用团队建立的不同衰老研究体系（包括儿童早衰综合征、成年早衰综合征、复制性衰老、生理性衰老的人间充质干细胞模型，人成纤维细胞衰老模型，以及小鼠、猴和人的生理性及病理性多器官衰老模型），结合多学科交叉技术，发现衰老细胞中表观遗传去抑制（如异染色质减少）导致基因组中ERV的转录激活并翻译出病毒蛋白，进而包装成为ERV古病毒颗粒。一方面，衰老细胞中ERV的反转录产物通过激活cGAS-STING天然免疫通路诱发细胞衰老和炎症；另一方面，衰老细胞释放的ERV病毒颗粒可通过旁分泌或体液介导的方式在器官、组织、细胞间有效传递并放大衰老信号，最终使得年轻细胞因受“感染”而老化。深入的机制研究表明，ERV反转录产物在细胞胞浆的累积，会激活初始细胞及被感染细胞中固有的病毒防御机制。这种本能的细胞抗病毒反应意在降低病毒的损害，然而事与愿违，这些防御性机制却恰恰加速了细胞的衰老。研究人员详细阐释了衰老细胞基因组中ERV古病毒程序性复活、触发细胞老化、以病毒颗粒形式传递衰老信号、侵染年轻细胞的全链条生命周期及其机制。进一步，通过靶向ERV古病毒潜伏、复活、细胞间传递等关键环节，研究人员开发出有效抑制ERV古病毒激活及清除ERV病毒颗粒的干预策略。包括通过发展基于靶向ERV调控元件的CRISPR基因沉默体系、靶向逆转录酶的小分子抑制药物、靶向病毒包膜蛋白的中和抗体等技术，用以阻断ERV的转录、反转录、病毒级联感染等环节，进而实现了细胞、组织乃至机体水平的衰老延缓。
图1. HERVK 病毒RNA (左图) 和病毒颗粒（RVLP，右图) 在衰老人类细胞中累积。
该研究系统定义并揭示了衰老诱导的内源性逆转录病毒复活（aging-induced resurrection of endogenous retrovirus, AIR-ERV）可以作为细胞、器官乃至机体衰老的驱动力及度量标志物，为衰老的程序化、可传染性和可干预性提供了全新的理论依据，为人类衰老的科学评估和预警、衰老及衰老相关疾病的防治提供了重要的线索和思路。在理论方面，研究创造性地提出了衰老的程序化、跨细胞传递能力及可干预性，将复活的ERV古病毒列为新的衰老标志物和驱动因素；在技术方面，研究综合运用多维表观基因组、转录靶向操控、单分子成像、病毒学、免疫学、化学生物学和分子病理学等前沿交叉技术动态捕获了ERV古病毒的复活、包装、颗粒化、跨细胞传递和激活天然免疫通路等多个生物学过程，成功刻画了ERV在衰老机体中的生命周期轨迹，开创了新的衰老研究范式；在转化医学方面，研究以ERV古病毒复活链条的不同环节为靶标，发展出多样化的衰老干预技术，为衰老相关疾病的防治提供了新的策略，对衰老转化医学领域具有潜在的应用价值。
图2. 内源性古病毒复活驱动衰老的机制与干预策略
综上，该研究提示病毒密码在远古时代便已融入人类的衰老及寿命调控程序，解码基因组中的古病毒元素将有助于深刻理解人类衰老的机制、健康长寿的规律以及多种老年疾病的诱因。ERV古病毒的复活或许为认识衰老的“潘多拉魔盒”提供了一条崭新的路径。“魔盒”的开启为理解衰老、防治老年疾病带来新的希望。
图3. 内源性古病毒复活驱动开启衰老“潘多拉魔盒”
作者专访
Cell Press细胞出版社公众号特别邀请刘光慧教授代表研究团队接受了专访，请他为大家进一步详细解读。
CellPress：
能否通俗地介绍一下该研究的主要发现？
刘光慧教授：
数百万年前，远古逆转录病毒入侵整合到人类的基因组，并潜伏下来，这些病毒被称为“内源性逆转录病毒”，它们同我们人类进行着共生、共进化。在发育成熟的成年人体内，这些病毒被致密的基因组DNA所封印，表达沉默了，就好像桀骜不驯的“孙猴子”被压到“五行山”下。
我们发现，在衰老细胞中，基因组DNA在细胞核中的包装方式发生了改变，“五行山”开始松动了，这导致古病毒转录复活，并翻译出了病毒蛋白，包装成病毒颗粒。人类细胞却误以为是真的外界病毒入侵了，便启动了一种叫“cGAS-STING”的天然免疫应急反应机制，本意是抗病毒，但却触发了慢性炎症，驱动了细胞的衰老。
我们也发现，由衰老细胞释放的古病毒颗粒还能感染周围的年轻细胞，甚至可能会顺着血流感染其他的组织器官，受感染的年轻细胞也就随之变老了。这说明，古病毒可以在细胞间传递并放大衰老信号，我们定义这种现象为“衰老的传染性”。
我们也找到了一系列抑制古病毒复活的方法，比如说利用CRISPR基因沉默、小分子药物、中和抗体等技术，分别阻断古病毒的转录、反转录和细胞间传递，我们发现这些策略可以延缓细胞、组织和机体衰老。
总之，“古病毒”就好像是“造物主”在我们每个人的基因组中埋下了一个衰老的定时器，到了特定的年龄阶段，潘多拉魔盒得以开启，大家就进入了衰老的节奏了。这些研究发现为认识衰老的程序化、传染性和可干预性奠定了基础，为衰老及衰老相关疾病的预警和干预带来了希望。
CellPress：
为什么选择基因组的“暗物质”特别是内源性逆转录病毒作为研究对象？
刘光慧教授：
衰老是十分复杂的生物学过程，其分子机制仍不很清楚，且缺乏衡量机体衰老程度的分子标志物。目前人们对衰老调控因子的认识主要集中在蛋白质编码基因，对占人类基因组大部分的非编码序列“暗物质”在衰老中的作用及机制研究还十分有限。内源性逆转录病毒序列，作为数百万年前远古病毒入侵整合到人类基因组的“化石”序列，约占人类基因组的8%。内源性逆转录病毒在成体细胞中主要存在异染色质区域，发育成熟后处于表观遗传沉默状态。我们前期的研究结果提示，增龄过程伴随着异染色质的减少，因此存在着内源性逆转录病毒表观去抑制、进而激活的可能性。此外，不同于其他的逆转座元件，内源性逆转录病毒或具有包装为病毒颗粒且分泌到细胞外的潜力。我们的研究成功捕捉到了古病毒在细胞间传递衰老信号的现象，这对于认识衰老的程序化和传染性具有一定的意义。
CellPress：
我们都知道衰老是一个相当系统又复杂的生物学过程，涉及到分子、细胞、组织等多个层面的变化和调控。在这项研究中，为了全面解析内源性逆转录病毒元件在衰老中的作用和机制，以及评估其作为衰老标志物和干预靶点的可行性，您的团队为此研究运用了什么创新的模型和技术？
刘光慧教授：
我们团队前期建立了一系列人类干细胞衰老和灵长类器官衰老的研究体系。在此基础上，我们综合运用了多种方法，包括多维表观基因组、转录靶向操控、单分子成像、病毒学、免疫学、化学生物学和分子病理学等前沿交叉技术，动态捕获内源性逆转录病毒复活的多个生物学过程，成功刻画出内源性逆转录病毒在衰老机体中的生命周期轨迹。我们也以古病毒复活的不同环节为靶标发展出多样化的衰老干预技术，为衰老相关疾病的防治提供了新的策略。
CellPress：
近些年，我国乃至全球的人口老龄化问题都日趋严峻，您的团队所主导的这项工作对于衰老医学相关领域的基础和临床研究有哪些重要的影响？
刘光慧教授：
人口老龄化问题给人们的健康和社会的发展均带来了重大挑战，发展衰老及相关疾病的早期预警和有效干预策略，对于积极应对人口老龄化意义重大。我们的研究首次系统揭示并定义了衰老伴随的内源性逆转录病毒复活可以作为细胞、器官乃至机体衰老的度量标志物，这为衰老及老年疾病的评估和预警提供了科学依据。在此基础上，我们也以ERV古病毒复活链条的不同环节为靶标发展出多样化的衰老干预技术，可有效延缓组织乃至系统的衰老。这项工作拓展了人们对基因组“暗物质”参与衰老调控的认识，以及对衰老细胞分子机制的理解，同时建立了新的衰老研究范式，为理解衰老规律开辟了新的科学疆域。更为重要的是，我们的研究建立了一系列科学的衰老评估和干预方法，为衰老相关疾病的防治提供了新的策略，对衰老转化医学领域具有潜在的应用价值。
CellPress：
在这项工作的基础上，您的团队未来有何研究计划？
刘光慧教授：
古病毒的复活为认识衰老的程序化、传染性和可干预性提供了一条全新的路径。这个研究代表了一个新的开端。未来围绕着衰老伴随的内源性古病毒激活，我们将深入研究ERV是否激活后重新整合入宿主基因组，对人类基因组稳定性和衰老速率的影响，以及与健康长寿的联系；探索ERV的复活和感染效率是否具有组织和细胞类型特异性；明确ERV激活是否会选择性驱动特定衰老相关疾病的发生；探索体液中ERV检测能否应用于衰老和老年疾病的评估和预警，以及针对ERV生命周期的哪些靶向策略对于临床的衰老和疾病干预最为有效。希望通过科学共同体研究的不断深入和技术手段日益革新，这些谜题可得以逐一解决。
作者介绍
刘光慧
教授
刘光慧，中国医学科学院学部委员，中国科协第十届常委会青年科技工作者专委会委员，中国科协十大代表，中国侨联特聘专家委员会委员，中国科学院动物研究所学术委员会副主任，中国科学院干细胞与再生医学科学数据中心主任，膜生物学国家重点实验室副主任，北京干细胞与再生医学创新研究院副院长、学术委员会主任，国自然创新群体负责人。长期从事衰老生物学及医学研究。在Cell（4），Nature（2），Science等杂志发表通讯作者文章百余篇，授权专利31项（包括PCT专利2项）。获科学探索奖、中国青年科技奖特别奖、谈家桢生命科学创新奖、中国科学院杰出科技成就奖、侨届贡献奖一等奖；代表成果入选中国科学十大进展（2020），中国生命科学十大进展（2018；2020），Elsevier中国高被引学者（2020；2021），衰老相关系列研究成果“解密衰老”入选国家“十三五科技创新成就展”基础研究领域重大成果。现任国际健康与寿命研究学会创会理事，中国细胞生物学学会衰老细胞生物学分会会长，Life Medicine主编，Protein & Cell副主编，Cell Reports编委，Aging Cell编委，PloS Biology编委。
曲静
研究员
曲静，中国科学院动物研究所研究员、中国科学院大学存济医学院教授；中国生物物理学会衰老生物学分会副会长、中国细胞生物学学会衰老细胞生物学分会委员；PLoS Biology, Innovation, Cell Proliferation，JGG等杂志编委会成员。作为项目负责人主持科技部国家重点研发计划、基金委重大研究计划重点支持项目、国家杰青等项目。获中国科学院杰出科技成就奖，中国科学院大学朱李月华优秀教师奖，首届中国女科学家优秀科研成果一等奖，中国细胞生物学学会干细胞青年研究员奖，中国科学十大进展，中国生命科学十大进展等荣誉。相关研究成果发表在Nature，Science，Cell等刊物。
张维绮
研究员
张维绮，中国科学院北京基因组研究所研究员，中国生物物理学会衰老生物学分会秘书长，中国细胞生物学干细胞分会理事、中国细胞生物学学会衰老细胞生物学分会委员。长期致力于衰老机制和干预研究，主要学术成绩包括建立人干细胞结合灵长类动物研究衰老的新范式；提出通过表观遗传重塑延缓细胞衰老的核心概念；解析多种灵长类器官衰老的核心特征和关键靶标；利用复杂数据模型构建衰老的系统观，剖析促进机体年轻化的关键细胞分子途径；以天然产物和干细胞重编程为突破口，探索延缓衰老的新策略。在Cell（3）、Nature、Science等期刊发表通讯或第一（含共同）论文70余篇，两次受Cell Stem Cell专访，在Nature Review Molecular Cell Biology、Circulation Research等期刊撰写衰老表观调控特邀综述。获中国细胞生物学学会干细胞青年研究员奖，代表性成果入选2020中国科学十大进展、2020/2018中国生命科学十大进展、2020中国科学院杰出科技成就奖。作为项目负责人主持国家重点研发计划“灵长类干细胞衰老的表观遗传研究”和基金委优青等项目。任Gerontology、Life、Frontiers in Cell and Developmental Biology编委。
刘晓倩助理研究员
共同第一作者，刘晓倩，中国科学院动物研究所助理研究员。长期从事于细胞衰老的分子机制和DNA损伤修复等研究工作。以第一作者或共同第一作者在Cell、EMBO J、Cell Research、 Cell Death and Disease等发表文章数篇。主持国家自然科学基金青年项目1项。
刘尊鹏博士生
共同第一作者，刘尊鹏，中国科学院动物研究所博士研究生。主要从事于衰老的表观基因组等研究工作。在Cell、Cell Research、Developmental Cell、Cell Discovery、Nature Communications等期刊发表第一或共同第一作者文章十余篇。曾获博士研究生国家奖学金、中国科学院院长奖学金、首届周传纪念奖学金等荣誉。
武泽明博士后
共同第一作者，武泽明，中国科学院动物研究所特别研究助理/博士后。主要研究方向为基于人类干细胞和灵长类动物模型，结合基因编辑、多组学测序等技术，揭示干细胞及器官衰老的关键分子机理，特别聚焦衰老过程中的表观遗传调控。近些年，以第一或共同第一作者身份在Cell、Nature Aging、Nucleic Acids Research、Developmental Cell、Protein & Cell、Current Medicine等期刊发表文章多篇。
任捷研究员
共同第一作者，任捷，中国科学院北京基因组所研究员，中国生物化学与分子生物学会核糖核酸专业分会委员、中国医药教育协会医学基因组学与生物信息学专业委员会委员。长期从事RNA及染色质动态调控研究，通过单细胞、单分子测序技术开发，实现基础理论创新，解析基因组稳定性维持和表观遗传信息传递的机制，解释其在发育、衰老和肿瘤发生发展中的影响，系列原创成果以24篇SCI论文发表在Cell（2）、Nature、Cell Research、Cell Stem Cell、Nucleic Acid Research、Protein & Cell等期刊上。
相关论文信息
论文原文刊载于CellPress细胞出版社旗下期刊Cell上，点击“阅读原文”或扫描下方二维码查看论文
▌论文标题：
Resurrection of endogenous retroviruses during aging reinforces senescence
▌论文网址：
https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(22)01530-6
▌DOI：
https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.12.017
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