邵志敏/江一舟：别“树”一帜，“复旦肿瘤”最毒乳腺癌治疗新“突”破 | Cell Press对话科学家
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乳腺癌是目前全球女性发病率最高的恶性肿瘤。其中，三阴性乳腺癌约占乳腺癌总体人群的15%，因其恶性程度最高、患者生存时间较短、缺乏有效治疗靶点，素有“最毒乳腺癌”之称。近年来，多项临床试验证实，以PD-1/PD-L1抑制剂为代表的免疫疗法成为三阴性乳腺癌颇具前景的治疗手段，但仍有部分患者难以获益。如何精准筛选治疗有效的人群，进一步提高三阴性乳腺癌免疫治疗的疗效，是亟待解决的关键临床难题。
5月17日，复旦大学附属肿瘤医院邵志敏教授、江一舟教授团队在国际著名医学旗舰期刊Med发表封面论文，首次揭示了一种名为“CCL19+树突状细胞”的细胞亚群，在三阴性乳腺癌免疫治疗过程中发挥影响疗效的关键作用。这为破解三阴性乳腺癌精准免疫治疗难题提供了新的方向。
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该研究从肿瘤微环境视角出发，利用临床试验来源的“一手”数据，完成多队列、多人种的综合分析，发现CCL19+树突状细胞在抗肿瘤免疫中扮演着重要的“桥梁”角色：通过作用于抗肿瘤免疫的长期卫士——记忆性T细胞，发挥抗肿瘤与增敏免疫治疗作用。进一步研究证实，针对性制定的免疫治疗无创检测方案——CCL19水平检测：只需要抽取1毫升血，经过半小时分析，就能出具报告，有望指导三阴性乳腺癌患者免疫治疗更精准实施。
该研究得到了期刊审稿人的高度评价，被认为具有“很强的创新性与非常重要的临床应用价值”，同时入选2022年第45届圣安东尼奥乳腺癌大会（SABCS）亮点讨论——该会议是全球乳腺癌领域规模最大、水平最高，也是最具影响力的国际性学术会议之一。
首次揭示“树突状细胞”关键作用：
锁定三阴性乳腺癌免疫治疗获益群体
三阴性乳腺癌特征相较于其他亚型的乳腺癌更为复杂，治疗策略更难以制定。临床研究发现，即便是使用PD-1/PD-L1抑制剂等前沿免疫疗法，但仍然存在部分患者难以获益的情况。
邵志敏教授、江一舟教授团队深耕乳腺癌精准治疗，首创三阴性乳腺癌“复旦分型”，并据此开展一系列临床试验，将“无药可治”的三阴性乳腺癌的治疗有效率提高了3倍。近年来，研究团队从蛋白、代谢、免疫、微生物等多个角度不断深化“复旦分型”，探寻新的治疗靶点，以突破部分三阴性乳腺癌亚型的治疗瓶颈。
肿瘤微环境是肿瘤赖以生存的“土壤”，寻找其中的关键细胞亚群从而提高精准治疗疗效是乳腺癌治疗研究的重要方向。树突状细胞作为最重要的先天免疫细胞之一，在肿瘤微环境中发挥“侦察兵”的关键作用。但目前对于哪一类树突状细胞亚群最重要，可以精准定向免疫治疗，仍缺乏系统研究。
为此，邵志敏教授、江一舟教授团队开展了系列研究。通过解析来源于临床试验的“一手”单细胞测序数据，研究团队首次揭示了一种名为“CCL19+树突状细胞”的细胞亚群，在三阴性乳腺癌治疗中发挥影响免疫治疗疗效的关键作用。多项独立临床试验证实，肿瘤微环境中这种细胞浸润可以提示三阴性乳腺癌患者的免疫治疗有效。后续研究发现，向体内输注这群细胞后，PD-1单抗疗效即可成倍增加，显著抑制肿瘤生长。
CCL19+树突状细胞为何如此高效？基于大规模患者队列、新鲜患者肿瘤组织分析、石蜡切片多重染色等多种方法，研究者发现CCL19+树突状细胞是一群功能成熟的细胞亚群，具有高效的免疫调节能力，在具有该种细胞的肿瘤中，免疫杀伤能力处于高度激活状态。
体内实验发现，回输CCL19+树突状细胞可以活化CD8+ T细胞功能。机制探索发现，该类树突状细胞通过关键功能分子CCL19影响CCR7+记忆性T细胞，进而与免疫治疗发挥协同作用，而联合使用CCL19与PD-1单抗可以进一步促进T细胞的肿瘤杀伤作用，激活三阴性乳腺癌抗肿瘤免疫。因此，基于CCL19的治疗方式可以作为提高三阴性乳腺癌免疫治疗疗效的潜在治疗策略。
外周血检测可预测疗效：
三阴性乳腺癌精准免疫治疗有望实现“无创分层”
如何能让这一发现让更多三阴性乳腺癌患者获益？研究者使用大规模配对的三阴性乳腺癌肿瘤、外周血样本开展研究，发现肿瘤内CCL19水平与外周血循环CCL19水平明显正相关。通过国内外多项临床试验验证，研究者发现不仅肿瘤内的CCL19水平与免疫治疗疗效相关，血浆CCL19水平同样可以预测免疫治疗疗效。对于晚期三阴性乳腺癌，外周血CCL19高的患者有80%能获得超过30%肿瘤退缩，而CCL19低的患者中获得明显肿瘤退缩的比例不足35%。通过酶联免疫吸附检测技术（ELISA）检测外周血CCL19，有望实现免疫治疗患者的无创监测，做到疗效动态预测，及时调整治疗方案，提高患者预后。目前，相关研究已经申请发明专利。
江一舟教授表示，当前肿瘤诊断及疗效检测主要依赖侵入性组织活检，不仅对患者创伤大，而且耗时长、价格高昂。通过外周血等采集相关信息的无创液体活检，可以实现简便、无创、快速、低成本，克服了既往标志物预测效能不够高、需要有创组织活检两大痛点，有望在有效提升三阴性乳腺癌治疗效果的同时，减轻患者的医疗经济负担。
据悉，既往在基于“复旦分型”的 FUTURE-C-Plus临床试验中，研究团队利用基础研究中发现的靶点，“一线双靶三联”精准免疫方案将转移性三阴性乳腺癌患者一线治疗的治疗有效率提高至目前国际最高的81.3%，实现了从基础到临床的全链条“闭环”。本项基于肿瘤微环境关键细胞亚群的研究将为乳腺癌免疫治疗再添新火，助力“复旦成果”制定“中国方案”，进一步指导三阴性乳腺癌精准免疫治疗的临床实践。
复旦大学附属肿瘤医院乳腺外科吴松阳、张思维、马丁为本论文共同第一作者，邵志敏、江一舟、金希为共同通讯作者。
作者专访
Cell Press细胞出版社特别邀请江一舟教授进行了专访，
请他为大家进一步详细解读。
CellPress：
您的团队为何开展本项研究？
江一舟教授：
近年来，在邵志敏教授的领导下，研究团队围绕三阴性乳腺癌展开系列研究，建立基于“复旦分型“的精准治疗体系（Cancer Cell, 2019；Cell Res，2021，2023）。其中，针对免疫浸润较多的“热肿瘤”，项目组精准使用靶向联合免疫方案，在一线治疗中取得显著成果，获得了目前已知最佳疗效（Clin Cancer Res，2022；Mol Cancer，2022）。但我们看到，目前治疗体系仍存在获益人群有限、缺乏疗效预测标志物等问题，需要进一步精准鉴定获益人群、优化现有治疗方案，制定更加精准的治疗策略。既往研究中，我们观察到三阴性乳腺癌微环境的高度异质性可能是免疫治疗耐药的重要原因。本研究关注到在抗肿瘤免疫中功能重要、但缺乏系统研究的树突状细胞，希望充分结合临床中心的优势，鉴定影响免疫治疗疗效的关键亚群，探索其发挥功能的具体机制，为制定精准免疫治疗方案提供新依据。
CellPress：
CCL19+树突状细胞亚群在三阴性乳腺癌中扮演着怎样的角色？
江一舟教授：
树突状细胞是人体中最重要的先天免疫细胞之一，扮演着联系机体免疫识别“异己”的“桥梁”作用，但目前基于树突状细胞的肿瘤疗法疗效仍不确定，到底哪种细胞群体在抗肿瘤免疫中发挥主要功能仍然未知。本研究中，我们使用高分辨率单细胞测序技术，首次基于临床队列系统性描绘乳腺癌微环境中的树突状细胞异质性，发现CCL19+亚群在免疫治疗中发挥关键作用。多项独立临床试验证实，肿瘤微环境中CCL19+树突状细胞浸润与三级淋巴样结构富集相关，并且可以提示三阴性乳腺癌患者的免疫治疗有效。并且，我们发现向小鼠体内输注这群细胞后，抗肿瘤T细胞免疫明显激活，PD-1单抗疗效成倍增加，肿瘤生长得到显著抑制。能够在肿瘤内鉴定到这群具有重要功能的CCL19+树突状细胞，将有助于后续探索以诱导免疫激活树突状细胞亚群为基础的三阴性乳腺癌精准免疫治疗策略，填补了该领域研究的空白。
CellPress：
您认为本项研究的亮点是什么？
江一舟教授：
本研究充分利用临床中心的“一手”临床试验队列，使用高精尖的组学测序技术，从微观、宏观多维度解析三阴性乳腺癌微环境树突状细胞异质性，鉴定和免疫治疗疗效直接相关的CCL19+树突状细胞亚群，深度探索关键细胞亚群重塑肿瘤免疫微环境的具体机制，从细胞亚群的层面揭示三阴性乳腺癌免疫检查点抑制剂的优效联用策略和疗效预测标志物，形成了“From bed to bench to bed”的闭环，对于临床应用具有重要意义。这也和我们的研究理念相符，做真正具有临床转化价值的研究。
CellPress：
您认为本研究的成果，对于三阴性乳腺癌精准免疫治疗的开展会有哪些影响？
江一舟教授：
三阴性乳腺癌是我们所讲的最“毒”乳腺癌，具有发病早、预后差、易转移的特点。近年来，免疫治疗已成为其重要的治疗突破口。什么样的患者适用于免疫治疗？如何进一步提高免疫治疗疗效？精准免疫治疗就是为了回答以上两个问题。本研究提供了CCL19作为免疫治疗有效的特异标志物，实现无创检测，为精准筛选免疫治疗获益人群提供了帮助。经过国内外多项独立的临床试验验证，基于本研究研发的“无创免疫”检测方案——CCL19，可以有效筛选出从免疫治疗中获益的人群，只需抽取1毫升的血，经过半小时的分析，就能出具报告，指导患者进行精准治疗。这一简便、无创、快速、低成本的新型检测方式，有望在有效提升三阴性乳腺癌患者治疗效果的同时，减轻患者的医疗经济负担。
作者介绍
邵志敏
特聘教授
邵志敏：首批教育部长江学者特聘教授，国家杰出青年科学基金获得者，复旦大学特聘教授，复旦大学附属肿瘤医院大外科主任兼乳腺外科主任，复旦大学肿瘤研究所所长、乳腺癌研究所所长。主要从事乳腺癌的临床和基础研究，建立适合中国人群的早期筛查和诊疗流程，确立三阴性乳腺癌“复旦分型”和精准治疗策略，开展临床试验提高乳腺癌患者预后。已发表有关乳腺癌研究的论著近500篇，其中SCI收录400余篇，被世界医学文献引用逾10000次，主编专著10本。并多次获得国家科技进步二等奖，教育部科技进步一、二等奖，卫生部科技进步一等奖，上海市科技进步一、二、三等奖。
江一舟
研究员
江一舟：复旦大学附属肿瘤医院乳腺外科副主任医师、研究员、博导，复旦大学附属肿瘤医院学科办主任。致力于乳腺癌外科和综合治疗，聚焦“三阴性乳腺癌分子分型和精准治疗”取得系列成果。近年来以第一/通讯作者（含共同）在Cancer Cell（亮点论文）、Cell Metabolism（3篇）、Cell Research（2篇）、PNAS等发表论著29篇，总计被引用3000余次。入选国家优青、上海市优秀学术带头人。获得全国青年岗位能手，上海青年科技英才、阿里巴巴达摩院青橙奖、上海市卫生系统银蛇奖一等奖，上海市青年五四奖章标兵等荣誉。
金希
副研究员
金希：复旦大学附属肿瘤医院乳腺外科主治医师、副研究员，2018年毕业于复旦大学，获医学博士学位，从事乳腺癌基础与转化研究，近年来以第一/通讯作者（含共同）在国际权威期刊发表论文14篇。获得国自然青年项目资助，入选上海市卫生健康青年人才。
相关论文信息
论文原文刊载于CellPress细胞出版社旗下期刊Med上，点击“阅读原文”或扫描下方二维码查看论文
▌论文标题：
CCL19+ dendritic cells potentiate clinical benefit of anti-PD-(L)1 immunotherapy in triple-negative breast cancer
▌论文网址：
https://www.cell.com/med/fulltext/S2666-6340(23)00140-X
▌DOI：
https://doi.org/10.1016/j.medj.2023.04.008
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