曾艺/陈剑峰Cell Stem Cell：揭示乳腺干细胞与免疫微环境细胞新的相互作用机制 | Cell Press对话科学家
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2023年12月22日，Cell Press细胞出版社期刊Cell Stem Cell在线发表了国科大杭州高等研究院曾艺教授工作室最新研究成果“Niche inflammatory signals control oscillating mammary regeneration and protect stem cells from cytotoxic stress”。该研究发现了乳腺干细胞与免疫微环境细胞新的相互作用，揭示了乳腺干细胞具有更强的生存能力和化疗耐药性的分子机制。
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本文的研究首先发现了在生理周期中，由于乳腺组织微环境中发生的细胞凋亡的增多和减少，会引起有节律地、反复地自限性炎症规律。通过单细胞转录组分析、体外共培养实验、体内谱系示踪实验和遗传学基因敲除实验，我们发现细胞凋亡引起组织驻留的CD11c+巨噬细胞的激活，分泌IL1β，激活Procr+ 干细胞的IL1R1-NF-κB信号通路活性。微环境中的细胞凋亡增多时，组织中的Procr+ 干细胞的NF-κB信号通路活性上调，一方面促进生存，另一方面抑制分化。相反，微环境中的细胞凋亡减少时，Procr+干细胞的NF-κB信号通路下调，干细胞启动分化程序，产生后代细胞，表现为产生更高比例的管腔细胞（管腔细胞在生理周期的形态变化中更容易发生凋亡和被损耗）。在正常生理状态下，组织干细胞随着生理周期的节律进行周期性地NF-κB信号通路活性震荡，产生的后代细胞贡献于组织器官的稳态维持和再生。在病理状态下，例如在化疗药物紫杉醇使用时，组织中更多的细胞死亡，引起CD11c+巨噬细胞活动增加，其与Procr+ 干细胞的交流增强，赋予了干细胞更强的存活能力，即干细胞在细胞毒性应激条件下存活，表现为化疗耐药性。最后，我们使用小分子化合物抑制IL1R1，可以阻断巨噬细胞与干细胞的互作，降低干细胞在应激条件下的NF-κB活性，提高了干细胞对紫杉醇治疗的敏感性。
本文的研究揭示了干细胞为何具有更强的生存能力，为何具有化疗耐药性的分子机制，对开发靶向肿瘤干细胞治疗策略，具有潜在的重要意义；发现了Procr+ 干细胞与免疫微环境细胞新的互作，并揭示了干细胞主动调控其免疫微环境的能力。
该研究由国科大杭州高等研究院-中国科学院上海分子细胞卓越创新中心曾艺研究组和陈剑峰研究组合作完成。国科大杭州高等研究院-中国科学院上海分子细胞科学卓越创新中心博士后刘春业为本文第一作者，曾艺研究员和陈剑峰研究员为该论文的共同通讯作者。本研究得到了多伦多大学许志忠教授的大力帮助，得到了中国科学院上海分子细胞科学卓越创新中心公共技术服务中心动物实验技术平台、细胞生物学平台和分子生物学平台的支持。该工作获得科技部项目、中国科学院先导项目、国家基金委和新基石基金的大力资助。
作者专访
Cell Press细胞出版社公众号特别邀请曾艺研究员代表研究团队接受了专访，请她为大家进一步详细解读。
CellPress：
本文的研究亮点是什么？
曾艺研究员：
干细胞对应激表现出了显著的抵抗力，超强的生存能力，在应激状态下潜伏，一旦应激消除，它们重新激活，产生更多后代细胞。我们的研究为干细胞的这一特性提供了一种分子机制。了解这一分子机制对开发靶向肿瘤干细胞治疗策略，具有潜在的重要意义。
CellPress：
是怎样的契机让你们锚定到导管内巨噬细胞和干细胞之间的关系？
曾艺研究员：
我们发现乳腺干细胞特异性地展现出NF-κB信号通路活性，相对于其他乳腺上皮，干细胞分泌很高的趋化因子，如Ccl2、Ccl7、Ccl19等——这些就提示我们干细胞可能会和乳腺内的免疫细胞交流并参与某些免疫反应。接着，通过过全组织的免疫荧光染色我们发现在乳腺里存在两种功能不同的巨噬细胞，一类是导管外的，一类是导管内的，而乳腺干细胞几乎总是和导管内的这群巨噬细胞靠在一起。所以，从信号分子的提示和空间位置上的相关性都让我们将目光聚焦到了这一群乳腺导管内的巨噬细胞。
CellPress：
您发现小鼠乳腺干细胞与免疫微环境细胞的互作，对人类的疾病治疗有怎样的启示？或者您对该工作会有怎样的未来规划？
曾艺研究员：
第一点是关于如何提高肿瘤干细胞对化疗药物的敏感性，我希望引起医学科学家的关注。本文的研究结果提示，使用小分子化合物抑制IL1R1，可以阻断巨噬细胞与正常干细胞的互作，降低干细胞的NF-κB信号通路活性，提高干细胞对紫杉醇治疗的敏感性。这对未来开发靶向肿瘤干细胞治疗策略有指导意义。我们之前的工作发现PROCR也能在约一半的三阴性乳腺癌中标记肿瘤干细胞，这群干细胞与正常干细胞在转录组上很相似，也具有激活的NF-κB信号通路活性、EMT特性和很高的存活能力。在其他实验室的工作中也报道了在乳腺癌中存在肿瘤内的CD11c+巨噬细胞。那么PROCR+肿瘤干细胞是否也会和肿瘤内巨噬细胞有同样分子机制的细胞互作？如果选择PROCR高表达的乳腺癌病人，干扰IL1R1是否能够让这一类PROCR高表达的三阴性乳腺癌的肿瘤干细胞对化疗药物更敏感？
第二点是，这是一个干细胞主动调控其所在的微环境，为自己构建一个舒适的家园的例子。干细胞的教科书定义一直是能够自我更新，并分化为组织里的各类功能细胞。现在干细胞又多了一项技能，能够调控其周围的免疫细胞。我们相信这样的例子将来会不断地被发现。
第三点是，我们和许多其他实验室的工作证明了在人或鼠的乳腺上皮、卵巢上皮、胰岛、血管内皮、骨骼、筋膜和造血等组织中都有Procr标记的成体干细胞。我们也好奇，在其它组织中，Procr+干细胞是否也能和免疫微环境细胞交流？Procr做为膜上的受体，是否直接参与调控免疫微环境？这些都是未来值得去进一步探索的问题。
作者介绍
曾艺
研究员
曾艺，论文通讯作者，中国科学院分子细胞科学卓越创新中心研究员，中国科学院特聘研究员，国科大杭州高等研究院教授，博士生导师。国家“杰出青年”科学基金获得者，中青年科技创新领军人才、上海市优秀学术带头人、“谈家桢生命科学创新奖”、“科学探索奖”获奖、“新基石研究员项目”获得者。研究方向为：成体干细胞的信号调控。承担多项国家重点基础研究发展计划、国家自然科学基金重大项目。研究成果：以通讯作者在Nature, Cell, Cell Stem Cell, Cell Research等国际学术期刊发表系列论文。
相关论文信息
论文原文刊载于Cell Press细胞出版社旗下期刊Cell Stem Cell上，点击“阅读原文”或扫描下方二维码查看论文
▌论文标题：
Niche inflammatory signals control oscillating mammary regeneration and protect stem cells from cytotoxic stress
▌论文网址：
https://www.cell.com/cell-stem-cell/fulltext/S1934-5909(23)00429-0
▌DOI：
https://doi.org/10.1016/j.stem.2023.11.012
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