Cell：刘光慧等全球六位科学家展望人类代谢异质性研究

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近些年的技术进展，尤其是单细胞技术、基因组测序、代谢组学和人工智能的出现，使我们得以了解不同细胞类型、组织、性别、疾病状态、年龄和人群的不同代谢变化。本期Cell Voices聚焦人类的代谢异质性，我们邀请了六位科学家与我们分享他们的远见卓识。尽管他们的专业背景各异，但其研究均与代谢研究密切相关。

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衰老过程中的代谢异质性

刘光慧

中国科学院

衰老是一个多维度的过程，涉及广泛的生物学变化。其中，代谢衰老的异质性尤为显著，它在器官、细胞和分子层面上随时间演变，协调了多样的代谢变化模式。在器官层面，变化体现在关键代谢组织中细胞组成的改变和细胞身份的丧失，这导致了代谢调节的紊乱和有害代谢物的累积。在细胞层面，这种异质性体现为细胞类型特异性的代谢异常，如线粒体功能障碍、能量代谢受损和氧化应激，这些因素在决定不同细胞类型对衰老的敏感性以及形成衰老相关表型的微环境方面起着关键作用。

代谢衰老研究是科学探索的前沿，仍面临众多待解之难题。亟待解答的关键议题涵盖：不同细胞类型代谢时钟的调控机制、机体代谢年龄的精确判定，以及推动衰老进程的关键代谢变化。未来研究需采纳一种融合性策略，结合还原论和系统观，并运用从单细胞分析到时空组学、计算生物学、人群队列研究及人工智能等多样化技术手段。此策略对于揭示代谢衰老的根本机制、确立量化指标、开发创新疗法至关重要。这种靶向性研究对于预防和治疗衰老相关的代谢疾病极为关键，为迈向更健康、更充满活力的长寿之路奠定了基础。

细胞代谢指纹

Heather Christofk

美国加州大学洛杉矶分校

以单细胞RNA测序数据为例，组织内不同类型的细胞表现出迥异的营养物质转运体和代谢酶表达模式。这符合一种细胞特化观点的阐述，即：细胞特化可能涉及获得特定种类细胞功能所需的独特“代谢指纹”或细胞类型特异性代谢。例如，酪氨酸酶在黑色素细胞中特异性表达，利用酪氨酸生成黑色素离不开酪氨酸酶；GABA能神经元表达谷氨酸脱羧酶，由谷氨酸生成GABA需要该酶的参与。

虽然现在可以追踪体内特定细胞类型的代谢基因表达差异，但单一组织内不同细胞类型之间的实际代谢差异，在很大程度上依然不为人所知，而鉴于代谢对细胞和组织功能的关键贡献，开展这类研究非常重要。例如，前列腺管腔上皮细胞特异性产生和分泌大量柠檬酸盐，为男性生育功能提供支持；乳腺管腔上皮细胞特异性产生乳糖，参与泌乳。

测量其他类型细胞体内特定新陈代谢的技术进步，很可能会发现新陈代谢支持众多其他类型细胞功能的更多奇妙用途，揭示生物体发育和疾病的新机制，并提示新的治疗方法以促进健康。

揭秘生化异质性

Christian Metallo

美国索尔克生物研究所

许多新技术的出现，使我们能在实验室对整个生命系统的代谢过程及其固有的异质性进行可视化，我对此感到很兴奋。对于代谢通道、细胞内通量和组织稳态等现象，我们的观测能力越来越强，细致程度前所未有。

在评估生物学中的代谢问题时，我经常会考虑各种方法和模型系统。没有一种“放之四海而皆准”的方法，能够广泛评估基因、mRNA、蛋白质、代谢物和脂质的代谢，而且所有尺度上都可能存在异质性。

评估代谢异质性的技术不一定要很先进。在许多研究中，药店里能买到的血糖仪就已经足够可靠了，现在将这些测量结果转化为实时数据，可以让临床医生了解相关指标的时间异质性。遗传报告、空间分析和“单细胞”技术正在帮助我们了解细胞异质性及其对更广泛的组织生理学的贡献。代谢追踪仍将是评估底物利用异质性的核心方法，而建模对所有方法的结论稳健性都至关重要。

在评估异质性时，精确度和准确性可能比灵敏度更重要，而新技术往往强调后者。最后，需要进行干预，以确定通路异质性是否真的会影响表型。从本质上讲，新陈代谢是具备异质性的，存在生命系统所固有的冗余。这种组织结构提高了生物体的生化弹性和应激能力。因此，将测量到的异质性与某些功能、表型或临床表现联系起来非常重要。

开展个性化代谢指导的动机

Joshua Rabinowitz

美国普林斯顿大学

大多数人类疾病都与新陈代谢的改变有关。心血管疾病和癌症是目前导致死亡的两大原因。循环甘油三酯和胆固醇水平升高导致动脉粥样硬化性血管损伤；核苷酸合成过量驱动癌细胞增殖。其他主要疾病涉及不同的病灶代谢变化。阿尔茨海默症的特点是特定脑区葡萄糖摄取不足；自身免疫的特点则是T细胞和巨噬细胞葡萄糖摄取过量。

除了因疾病和组织而异，新陈代谢也因患者而异。肥胖症患者罹患多种疾病的风险较高。过多的脂肪会与葡萄糖竞争，为肌肉提供能量，从而导致高血糖、高胰岛素血症和糖尿病。但脂肪储存模式的异质性会极大地改变这些风险。储存在脂肪组织外的脂肪（异位脂肪）会引发炎症和纤维化，导致肝硬化和心脏舒张功能衰竭。苹果型身材（腹部脂肪较多，而梨形身材则是腿部/臀部脂肪较多）下半身脂肪储存效果不佳是糖尿病的主要风险因素，并且会增加心血管风险，等同于每天吸一包烟的效果。

更深层次的患者间代谢差异无法通过体格检查发现。人们的遗传基因不同，饮食习惯也不同，这些因素共同影响着新陈代谢。谚语说“吃什么，你就是什么”，从生化角度来看，更准确的说法应该是“吃什么，身体就会燃烧什么”--无论你摄入什么食物，新陈代谢通量都会随之调整以燃烧这些燃料。这就导致了不同患者以及个体在不同时期的代谢差异。现在我们已经有强大的技术能检测这种异质性，包括基因组学、微生物组测序和代谢组学。接下来十年的一个关键目标是将这些技术应用于临床，超越像“膳食餐盘表”这种乏善可陈的代谢指导，转而采取个性化干预措施，通过合理调整代谢来预防和治疗疾病。

新陈代谢的性别差异

Lauren Sparks

美国AdventHealth研究所

20多年前，在研究生院和酿酒厂度过了一段冒险而曲折的时光后（我对遗传学和表观遗传学非常着迷），我开始了自己的代谢研究生涯！1990年，美国国立卫生研究院（National Institutes of Health）成立了妇女健康研究办公室（Office of Research on Women's Health），大约十年后，我的研究事业开始起步。妇女健康研究办公室带来了巨大的能量，改变了美国国立卫生研究院的政策，要求科学家将性别视为一个生物变量，并开展以女性为重点的临床试验。

研究生时期我开展的一些早期研究工作主要集中于性别对脂肪组织底物代谢的影响，用现行概念来表述的话，就是“代谢灵活性”（metabolic flexibility）。我很快就发现，代谢的这种性别二分化远远超出了脂肪组织的范围。

虽然成人代谢的许多性别差异被归因于性激素的影响，但学界也观察到了青春期前的代谢性别差异--与男孩相比，女孩的脂肪量更多，心肺功能更差，但代谢综合征的发病率却更低--这让我很好奇！显然，除了性激素之外，性染色体在代谢性别差异中也起着关键作用，当前和未来聚焦性别的新陈代谢研究应当关注二者之间的相互作用。

在新兴技术和工具的帮助下，我对酿酒的兴趣在某种程度上转化成了对代谢性别差异的细胞基础和（表观）遗传起源的研究热情。性别肯定激素疗法（gender-affirming hormone therapy）对代谢的影响尚不明确，此外全球约有11亿绝经妇女，作为科学家，厘清遗传和激素对性别特异性代谢的单一和综合影响，我们义不容辞。

弥合差距：了解基因与环境的相互作用，防治全球代谢性疾病

David James

澳大利亚悉尼大学

代谢疾病研究分为两大阵营：环境主义者和“基因嗜好者”。千百年来，基因与环境共同进化，并保持着相互关系。但近来环境的巨大变化让基因陷入了“水深火热”之中。更糟糕的是，全球化使所有人都面临西方生活方式带来的相同风险，导致代谢性疾病在全球流行。

为了解决这个问题，我们需要了解基因与环境在所有人身上的相互作用，而不仅仅是欧洲人。不同种族群体的基因差异很大，且受不同环境的影响。格陵兰因纽特人的情况就说明了这一点。传统上，因纽特人的饮食以鱼类为主，心脏代谢疾病的发病率较低。随着西方化，因纽特人的疾病发病率有所上升。相比其他种族，因纽特人身上一种调节肌肉碳水化合物利用的基因发生了变异。这种基因变异对于以多脂鱼类为主的饮食结构而言可能是静默或有保护作用的，但在现有富含糖类的饮食结构中却是有害的。随着我们对更多不同人群的研究，将会出现更多的基因与环境相互作用案例。

我们迫切需要更多关于其他土著和种族群体的基因数据，如澳大利亚原住民、新西兰毛利人、帕西菲卡人和长寿区域（Blue Zones）居民。这将扩大代谢疾病基因或健康基因库，并为有益或有害的基因与饮食相互作用提供信息。它还将促进精准医疗和营养基因组学方面的研究。

尽管出现了这些新兴概念，但现有研究在很大程度上是炒作多于科学。研究人类基因与环境相互作用面临着量化环境因素和跟踪历史生活方式暴露的挑战。投资涵盖基因与环境多样性的模型系统至关重要，此外，开发人类暴露的无偏量化方法也同样重要。我们必须以尊重的态度与不同种族群体合作，维护他们的主权，并确保他们能从研究发现中受益。是时候弥合这一差距，并使我们的研究工作民主化了！

相关论文信息

相关论文刊载于Cell Press细胞出版社

旗下期刊Cell上，

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▌论文标题：

Metabolic heterogeneity in humans

▌论文网址：

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0092867424007086

▌DOI：

https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.06.033

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