“2023年4月27日，礼来公司网站发布公告：替尔泊肽（Tirzepatide）在SURMOUNT-2试验中，对于肥胖或超重且患有2型糖尿病的成年人，可实现高达15.7％的体重减轻。”
根据初步数据，Tirzepatide治疗组在16周内平均体重减轻11.3-15.7％，而安慰剂组仅减轻了2.4％。同时，Tirzepatide治疗组还实现了良好的血糖控制和更好的心血管风险因素控制。Tirzepatide是一种每周一次的GIP（葡萄糖依赖性胰岛素促进多肽）受体和GLP-1（胰高血糖素样肽-1）受体激动剂。Tirzepatide是一种单一的分子，可以激活人体内的GIP和GLP-1受体，这些都是天然的胰肠素激素。人脑中重要的食欲调节区域都存在GIP和GLP-1受体。Tirzepatide已被证明可以减少食物摄入并调节脂肪利用。Tirzepatide正在进行第三阶段的开发，用于治疗肥胖或超重且有与体重相关的合并症的成年人。它也正在研究作为潜在治疗肥胖或超重且有心衰保留射血分数（HFpEF）、阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）和非酒精性脂肪肝（NASH）的药物。tirzepatide在慢性肾脏病（CKD）和肥胖的发病率/死亡率（MMO）方面的研究也在进行中。Tirzepatide已于2022年5月13日被FDA批准为Mounjaro®（tirzepatide）。Mounjaro是一种葡萄糖依赖性胰岛素促进多肽（GIP）受体和胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂，适用于作为饮食和运动的辅助治疗，用于改善2型糖尿病成人的血糖控制。
图1. tirzepatide的结构特征
Tirzepatide是一种人造线性肽分子，包含39个氨基酸残基。这些残基来自于GLP-1、GIP和semaglutide，还包含一些独特的残基。其结构基于天然GIP序列，包括通过亲水性连接剂（γ-Glu-2xAdo，γ-谷氨酸和双-氨基乙二醇乙酰基）连接到C20位的赖氨酸残基的C20脂肪二酸衍生物（二十二二酸）。Tirzepatide的肽序列包含两个非编码氨基酸残基（Aib，α-氨基异丁酸）位于第2位和第13位，这些残基是其长半衰期和对白蛋白的高亲和力的原因。肽的C-端被酰胺化（图1）。早期的研究表明，Tirzepatide是首个双重激动剂，能作用于两种主要的人体GLP-1和GIP胰高血糖素增生因子，是对抗2型糖尿病和肥胖症的潜在的药物。它具有卓越的降糖效果。此外，它是第一个在3期研究中证明能够显著减轻2型糖尿病患者体重的有效药物。
Tirzepatide的药理学特点主要表现在以下几个方面。首先，Tirzepatide可以同时激活GIP和GLP-1受体，产生更强的胰岛素促进作用。其次，Tirzepatide具有长效性，可以在一个剂量下持续发挥作用，不需要频繁注射。此外，Tirzepatide还具有良好的组织分布和代谢特性，能够有效地降低血糖水平和体重，并减少胰岛素抵抗。
Tirzepatide的临床试验已经显示出其出色的减重和降糖效果。在SURMOUNT-2试验中，参与者接受了30毫克、15毫克或5毫克的tirzepatide或安慰剂治疗，治疗周期为72周。其中，30毫克组和15毫克组的患者体重减轻了15.7％和13.5％，而安慰剂组的体重减轻了2.3％。此外，30毫克组和15毫克组的患者在HbA1c和空腹血糖控制方面也表现出更好的效果。这些结果表明tirzepatide是一种具有潜在临床应用前景的治疗糖尿病和肥胖症的药物。此外，tirzepatide也被认为具有更广泛的潜在用途。它在心衰、阻塞性睡眠呼吸暂停和非酒精性脂肪性肝病等疾病方面的应用也正在进行临床试验。在HFpEF和OSA患者中，tirzepatide被认为能够改善症状和生活质量，减轻体重和改善代谢指标。在NASH患者中，tirzepatide的应用也能够减轻肝脏脂肪含量和改善代谢指标。这些潜在的用途为tirzepatide的未来发展提供了更多机会。关于肠促素激素
人体内产生的刺激胰岛素释放的产物称为“肠促胰岛素素”或“肠促素激素”，在20世纪70年代初被发现。这些产物在肠道中分泌，影响胰岛β细胞的功能（图1）。最常见的肠促素包括类胰高血糖素样肽-1（GLP-1）和葡萄糖依赖性胰岛素促生肽（GIP）。
由胰岛素促分泌肽所引起的效应被称为“肠促素效应”。这种效应的特点是，与静脉内给药相比，口服葡萄糖时，血糖分泌反应会升高，尽管它们的血浆浓度相似。这个名称是由于营养素触发肠促素激素的释放，并且以胰岛β细胞胰岛素促分泌方式作用于胰岛细胞（图1）。
GLP-1和GIP是肽激素，它们在营养素摄入后，借助肠道内分泌细胞（enteroendocrine cells）的细胞来分泌，对餐后代谢具有重要作用。在获得葡萄糖平衡的情况下，它们最有利的条件是促进胰腺的葡萄糖刺激释放胰岛素。GIP被认为是造成这种效应的主要肠促素激素，尽管在联合给药时，它们表现出协同作用。 二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂通过阻止快速的DPP-4介导的内源性GLP-1和GIP降解，增强它们的效力。与此同时，GLP-1受体激动剂（RA），具有结构变化的优势，通过增强GLP-1受体的启动来对抗DPP-4的降解。GLP-1 RAs还通过减少胰腺α细胞的胰高血糖素分泌，减少胃排空时间，降低食欲和营养物的摄入，以不同于葡萄糖依赖性刺激的方式诱导体重减轻。