概述靶向GPCR 新药研发的机会与挑战
“Life is filled with golden opportunities cleverly disguised as insoluble proteins”
— — 2012年诺贝尔化学奖得主Robert Lefkowitz教授
GPCR（G蛋白偶联受体）是一类广泛存在于细胞膜上的膜受体，是细胞信号转导的重要调节分子，人体有超过800个G蛋白偶联受体成员。GPCR 在调节多种生理过程中发挥着关键作用，它们参与介导生物体的一系列重要的生物功能，从化学感知识别（视觉、嗅觉、味觉）到内分泌分子相关的调节，包括神经传递、免疫调节、代谢调节等。目前，FDA批准上市的临床药物中，约占总数35%的药物靶向超过130个不同的G蛋白偶联受体。正在进行的临床研究中，有20%以上的测试药物均靶向G蛋白偶联受体。由于其重要性，GPCR 成为了新药研发领域中备受关注的领域之一。
Fig 1. FDA批准的靶向GPCR的新药统计情况
靶向GPCR的新药研发机会
GPCR 的复杂性和多样性使得其在药物研发领域有着广泛的应用前景。目前已知的GPCR 类型有超过800种，而且它们在不同的细胞和组织中发挥不同的作用。随着计算机技术的不断进步，结构生物学、生物信息学等技术的发展，GPCR 的结构和功能等方面的研究也得到了极大的发展。这使得研究人员可以更加深入地了解GPCR 的结构和功能，并为药物研发提供更多的机会。
目前，有大量靶向GPCR家族成员的临床适应症正在开展研究工作，其中包括白血病和淋巴瘤治疗(CXCR4拮抗剂)；多发性硬化症治疗(S1P1激动剂)；类风湿性关节炎治疗(CCR2拮抗剂)；肥胖(GLP-1R/GIPR双重激动剂)；克罗恩病治疗(CCR9拮抗剂)T细胞淋巴瘤治疗(CCR4拮抗剂)；帕金森病治疗(GPR52激动剂)；疼痛治疗(KOR激动剂)等。
Fig 3. 临床在研热门适应症和已获批药物适应症
靶向GPCR的新药研发挑战
下面以开发具有亚型选择性的药物为例，人体肾上腺素受体家族一共有9中不同的亚型成员，它们在人体的不同组织和器官分布差异性较大，并且参与不同的信号通路和身体机能调节。已获批的药物中，有不少药物能同时对多种亚型的受体都具有类似的激动或拮抗活性，从而发挥其治疗效果的同时，不可避免地可能带来一定的副作用。而亚型选择性药物的开发，如针对心源性休克和心力衰竭的药物Dobutamine(多巴酚丁胺)，它的主要临床价值为加强心脏收缩力，而对循环系统却很少产生其他的药理效应。其原因主要是因为它能够选择性地激活在心脏中高表达的β1亚型，对β2受体及α亚型受体的激动力就较弱。
再次，GPCR与下游G蛋白/GRKs/arrestin等信号传递蛋白相结合并传递信号时，具有一定的构象选择性。不同类型的配体，如平衡性配体或偏向性配体在激活下游信号通路方向具有差异性的特征。设计具有偏向性激活能力的激动剂，在部分GPCR的药物开发中具有重要的临床价值。GPCR 信号通路对药物的高度敏感性，使得药物研发的效率和准确性面临很大的挑战。
FDA 获批药物实例
目前，有许多FDA 批准的药物是通过靶向GPCR 的方式发挥作用的。其中，一些具有代表性的药物如下：
β-受体激动剂：β-受体激动剂可以刺激β-受体的活性，从而达到增加心脏收缩力、提高心率、扩张支气管等作用。常用的β-受体激动剂包括肾上腺素、多巴胺等。其中，以异丙肾上腺素（Isoproterenol）为代表的β-受体激动剂已被FDA批准用于治疗心力衰竭和哮喘等疾病。
胆碱能受体拮抗剂：胆碱能受体拮抗剂可以阻止胆碱能受体的活性，从而达到放松平滑肌、减慢心率等作用。常用的胆碱能受体拮抗剂包括阿托品、丙胺太林等。其中，阿托品（Atropine）为代表的胆碱能受体拮抗剂已被FDA批准用于治疗心律失常和胆囊、胃肠道等疾病。
肽类受体激动剂：肽类受体激动剂可以与肽类受体结合，从而达到调节胃肠道运动、增加胃液分泌等作用。常用的肽类受体激动剂包括胰岛素、胃泌素等。其中，以普通胰岛素（Regular Insulin）为代表的肽类受体激动剂已被FDA批准用于治疗糖尿病等疾病。
血管紧张素受体拮抗剂：血管紧张素受体拮抗剂可以阻止血管紧张素受体的活性，从而达到扩张血管、降低血压等作用。常用的血管紧张素受体拮抗剂包括厄贝沙坦、洛卡特普等。其中，以厄贝沙坦（Irbesartan）为代表的血管紧张素受体拮抗剂已被FDA批准用于治疗高血压和心血管疾病。
实例：药物、靶点、作用机制及临床价值
现在，我们来介绍一些目前已被FDA批准上市的靶向GPCR的药物。这些药物的成功上市，不仅为治疗相应疾病提供了新的治疗方案，也为GPCR新药的研究和开发提供了重要的参考和借鉴。
A: Albuterol (阿尔布特罗尔)
靶点：β2-肾上腺素能受体 (β2-AR)
作用机制：作为β2-AR的选择性激动剂，可以舒张支气管，缓解哮喘和慢性阻塞性肺疾病（COPD）的症状。
临床价值：是一种常用的急救药物，用于缓解哮喘和COPD急性发作的症状。
B: Baclofen (巴氯芬)
靶点：GABA-B受体
作用机制：Baclofen作为GABA-B受体的激动剂，可以抑制中枢神经系统的神经传导，减少肌肉痉挛和疼痛。
临床价值：Baclofen被广泛用于治疗多种疾病，包括脊髓损伤、脑瘫、多发性硬化等神经系统疾病，以及肌肉痉挛、疼痛等症状。此外，它还可以用于治疗酒精依赖症，具有减少饮酒渴求和酒精消费的作用。
C: Cetirizine (西替利嗪)
靶点：组胺H1受体
作用机制：作为H1受体拮抗剂，可以减轻过敏反应引起的症状，如鼻塞、流涕、皮肤瘙痒等。
临床价值：是一种常用的抗过敏药物，用于治疗过敏性鼻炎、荨麻疹和食物过敏等。
D: Dexmedetomidine (右美托咪定)
靶点：α2-肾上腺素能受体 (α2-AR)
作用机制：作为α2-AR的选择性激动剂，可以镇静和减轻疼痛，用于麻醉和手术中的镇静剂。
临床价值：是一种安全性较高的镇静剂，具有快速起效、快速恢复等优点，用于ICU镇静、手术前镇静等。
E: Epoprostenol (前列环素)
靶点：前列腺素I2受体 (PI2R)
作用机制：作为PI2R受体的选择性激动剂，可以扩张血管，降低血压，用于治疗原发性肺动脉高压和二级肺动脉高压。
临床价值：是一种极为有效的肺动脉高压治疗药物，能够改善症状和生命质量。
F: Fingolimod (非洛杉矶酰胺)
靶点：S1P受体
作用机制：作为S1P受体的选择性激动剂，可以抑制T细胞的迁移，从而减少自身免疫反应，是一种治疗多发性硬化症的免疫抑制剂。
临床价值：是第一种口服的多发性硬化症治疗药物，方便患者使用。
G: guanfacine (胍法辛)
靶点：α2A肾上腺素受体
作用机制：是一种选择性的α-2A肾上腺素能受体激动剂，可以减少交感神经系统对心脏和循环系统的影响。
临床价值：最初用于治疗高血压，现在作为缓释片用于治疗注意力缺陷多动症。
H:Histamine (组胺)
靶点：组胺受体 (H1，H2，H3，H4)
作用机制：作为组胺受体的内源性配体，组胺通过与H1受体作用引起过敏反应，与H2受体作用则可以促进酸分泌，而与H3受体和H4受体作用则可以抑制组胺的释放和调节免疫反应。
临床价值：组胺受体拥有广泛的生物学功能，因此对组胺受体的研究可以开发多种药物用于治疗多种疾病，如过敏、胃酸过多、睡眠障碍、哮喘等。
I: Iloprost (依洛前列素)
靶点：前列腺素I2（IP）受体
作用机制：作为IP受体的选择性激动剂，能够扩张血管、抗血小板聚集和抑制炎症反应。
临床价值：主要用于治疗原发性肺动脉高压和与结缔组织病相关的肺动脉高压。
K: ketotifen (酮替酚)
靶点：组胺受H1受体
作用机制：作为H1型组胺受体的强效和非竞争性拮抗剂，这可能是其抗过敏活性的一个重要因素。酮替酚能稳定肥大细胞，并在体外证明有能力抑制过敏和炎症介质的释放，如组胺、白三烯C4和D4（即SRS-A）和血小板活化因子（PAF）。
临床价值：用于治疗轻度特应性哮喘和过敏性结膜炎。
L: Latuda (拉图德)
靶点：多巴胺D2受体和5-羟色胺2A受体
作用机制：作为一种多巴胺D2受体和5羟色胺2A受体的选择性拮抗剂，能够调节多巴胺和5-羟色胺的水平，从而改善精神疾病的症状。
临床价值：主要用于治疗精神分裂症和双相情感障碍。
M: Melevodopa（美利酯多巴）
作用靶点：Melevodopa是脑内的多巴胺受体。
作用机制：Melevodopa是一种口服前体药物，进入体内后可以通过肠道和血脑屏障进入脑内。在脑内，Melevodopa被转化为多巴胺，从而增加脑内多巴胺水平，减少帕金森病的症状。
临床价值：Melevodopa是帕金森病治疗中的关键药物之一，能够减少帕金森病患者的运动障碍和肌肉僵硬等症状，改善患者的生活质量。
N: Naldemedine（纳尔德美定）
作用靶点：μ-阿片受体
作用机制：Naldemedine与μ-阿片受体结合，阻止阿片类药物作用于肠道上的μ-阿片受体，减少阿片类药物对肠道造成的便秘症状。它通过激活肠道中的μ-阿片受体，促进肠道蠕动，从而增加肠蠕动性，减轻便秘症状。
临床价值：Naldemedine是一种新型的治疗慢性非肿瘤性疼痛所致的便秘症状的药物，它具有较高的选择性和亲和力，可以有效地缓解因阿片类药物引起的便秘症状，并减少对阿片类药物的滥用和误用。
O: Olodaterol (氧福德特罗)
靶点：β2-肾上腺素能受体 (β2-AR)
作用机制：作为β2-AR的选择性激动剂，能够扩张支气管，治疗慢性阻塞性肺疾病（COPD）的症状。
临床价值：被用于COPD的治疗，可以有效改善患者的呼吸功能。
P: Propranolol (普萘洛尔)
靶点：β-肾上腺素能受体 (β-AR)
作用机制：作为β-AR的拮抗剂，能够降低心率、血压，治疗高血压、心律失常等病症。
临床价值：被用于高血压、心律失常、心肌梗塞等多种心血管疾病的治疗。
S: Salmeterol (沙美特罗尔)
靶点：β2-肾上腺素能受体 (β2-AR)
作用机制：作为长效的β2-AR激动剂，可放松支气管平滑肌，减轻哮喘和COPD的症状。
临床价值：是一种维持治疗哮喘和COPD的药物，可减少急性发作次数。
T: Terbutaline (特布他林)
靶点：β2-肾上腺素能受体 (β2-AR)
作用机制：作为β2-AR激动剂，可放松支气管平滑肌，减轻哮喘和COPD的症状。
临床价值：是一种用于急性哮喘发作的救治药物，也可用于维持治疗。
U: Umeclidinium (乌美卡匹尼)
靶点：M3-胆碱能受体
作用机制：作为长效的M3受体拮抗剂，能够抑制支气管收缩和分泌，缓解COPD的症状。
临床价值：是一种维持治疗COPD的药物。
V: Vilazodone（维拉唑酮）
靶点：5-HT1A受体
作用机制：作为5-HT1A受体的激动剂，Vilazodone能够增加5-HT神经递质的浓度，从而改善抑郁症状。
临床价值：Vilazodone已经被FDA批准用于治疗成人抑郁症，特别是针对同时存在焦虑症状的抑郁症患者。相比于传统的抗抑郁药物，Vilazodone具有更快的起效时间和更少的副作用。
X: Xylometazoline (盐酸萘甲唑啉)
靶点：α-肾上腺素能受体 (α-AR)
作用机制：作为α-AR激动剂，能够收缩鼻黏膜血管，减少鼻塞。
临床价值：是一种用于缓解鼻塞的药物，常用于感冒、鼻窦炎等上呼吸道疾病的治疗。它能够缓解鼻塞、减少黏液分泌，从而帮助患者呼吸更顺畅，减轻症状。
Y: Yohimbine (约希宾)
靶点：α2-肾上腺素能受体 (α2-AR)
作用机制：作为α2AR的拮抗剂，能够促进交感神经活性，提高血压、心率，同时可增加阴茎勃起。
临床价值：用于治疗男性勃起功能障碍以及高血压等症状。
Z: Zolmitriptan (唑来替普坦)
靶点：5-HT1B/1D-血管收缩素受体 (5-HT1B/1D-AR)
作用机制：作为5-HT1B/1D-AR的选择性激动剂，能够收缩颅内血管，缓解偏头痛症状。
临床价值：是一种常用的偏头痛治疗药物，能够快速缓解偏头痛症状，有助于提高生活质量。