GPCR3D靶点调研：C3aR和C5aR与炎症性疾病

5月11日，《自然-化学生物学》杂志在线发表题为揭示补体受体C3aR和C5aR1在补体毒素(anaphylatoxins) 中的信号作用(Revealing the signaling of complement receptors C3aR and C5aR1 by anaphylatoxins)的文章，报道了内源性补体毒素C3a结合的C3aR和与C5a结合的C5aR1的结构1，以及apo-C3aR结构，并为治疗炎症性疾病的合理药物设计提供了结构模板。

补体系统代表了先天免疫的一个主要部分，通过与吞噬细胞和液体抗体合作，识别和清除入侵的病原体或受损组织，从而恢复身体的平衡，在宿主防御中发挥着关键作用。补体受体C3aR和C5aR1，其信号传导被补体毒素C3a和C5a选择性地激活，是先天和适应性免疫反应的重要调节器。

补体毒素诱导的局部炎症是控制感染的关键，另外，其信号的上调也有助于许多炎症性疾病和自身免疫性疾病的发展，涉及败血症、急性呼吸窘迫综合症、过敏性哮喘、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、阿尔茨海默病甚至癌症等。调节补体毒素的信号传递为治疗这些病理疾病提供了巨大潜力。

图1，C3a-C3aR和C5a-C5aR1的结构模型。来源于www.nature.com

该研究中，作者解析了C3aR-Gi和C5aR1-Gi复合物分别与C3a和C5a结合的低温电镜结构，以及C3aR-Gi复合物在其apo状态下的结构。这些结构揭示了C3a和C5a与各自补体受体的独特结合模式，以及C3aR和C5aR1的潜在激活机制，这可能有助于合理设计针对这些受体的抗炎药物。

除此之外，C5aR1的其它相关结构研究情况如下图所示：‍‍‍‍‍

图2，C5aR1的其它结构研究统计‍‍

    关于补体受体：

补体受体属于A家族GPCR，人体共有包括C3aR、C5aR1和C5aR2三种亚型，分别响应内源性75个氨基酸长度的补体毒素C3a和C5a。

图3，C3aR、C5aR1、C5aR2的基因剂配体情况

    C3aR受体：

C3aR属于补体系统中的C3a受体亚型，主要分布在白细胞、肝脏、肾脏、肺、心脏等组织中。C3aR的主要功能是介导C3a的信号转导，参与炎症反应、免疫细胞的激活和迁移等生物学过程。

在炎症反应中，C3aR被激活后可以促进炎症介质的释放，如细胞因子、趋化因子等，从而诱导炎症细胞的聚集和活化，导致组织炎症反应加剧。此外，C3aR还与自身免疫相关疾病、变态反应性疾病等疾病的发生和发展密切相关。

目前，C3aR作为治疗靶点已经成为研究的热点。一些药物已经被研发出来，用于治疗与C3aR有关的疾病。例如，C3aR拮抗剂可以用于治疗哮喘、自身免疫性疾病等。此外，C3aR拮抗剂还可能在治疗神经退行性疾病、心脏疾病等方面发挥作用。

C3aR受体研究情况统计如下图：

图4，C3aR研究情况，来源于Storkapp统计。

靶向C3aR 受体的新药研发现状：暂无

部分C3aR 受体拮抗剂统计：