减肥神药司美格鲁肽的下一个高地：非酒精性脂肪肝病？

2023年5月17日，明尼苏达大学医学院Aaron S. Kelly团队在《肥胖》杂志刊发了题为“通过每周一次的皮下注射semaglutide 2.4毫克治疗，将青少年的BMI降低到肥胖阈值以下”的文章，再次汇报了司美格鲁肽在亲少年减肥中的临床效果。

“在整体测试人群中，44.9%接受司美格鲁肽治疗的参与者在第68周达到正常体重或超重BMI类别，而接受安慰剂的参与者为12.1%。”

“接受司美格鲁肽治疗的参与者中，肥胖等级为III级的比例从37.3%下降到13.6%，但接受安慰剂的比例则上升。”

“使用司美格鲁肽与安慰剂相比，实现≥1个BMI类别改善的几率明显更大；73.7%的接受司美格鲁肽的参与者实现了≥1个BMI类别的改善，而接受安慰剂的参与者为19.0%。”

这是继2022年12月发布在《新英格兰医学杂志》上一项随机、双盲、平行的对照试验之后的再次数据分析。再次分析发现，在试验中被分配司美格鲁肽的青少年中，有近半数青少年（45%）成功减重并达到临床规定的肥胖线以下，近四分之三青少年（74%）至少降低了一个 BMI 类别。司美格鲁肽注射液在青少年中显著的减重效果。

    体重指数与非酒精性脂肪肝

体重和体重指数（BMI）的增加与非酒精性脂肪肝（NAFLD）及其晚期形式（如脂肪性肝炎）的更大发生率有关，后者可导致肝衰竭。

减肥可以改善非酒精性脂肪肝/脂肪性肝炎患者的肝脏参数，如丙氨酸氨基转移酶（ALT）水平。ALT测量被认为是高危儿童NAFLD筛查的第一步。持续的高ALT水平促使人们进一步进行非酒精性脂肪肝或其他影响肝脏的疾病的临床检查，而ALT水平的改善表明肝脏损害的根本原因得到了改善。

近日，Daniel Weghuber 博士汇报了针对 STEP TEENS 试验(ClinicalTrials.gov/NCT04102189)的子研究，该研究发现注射司美格鲁肽可显著降低青少年的肝酶水平，或有望治疗非酒精性脂肪性肝病。

这项STEP TEENS试验的事后分析考察了接受semaglutide 2.4毫克与安慰剂治疗的青少年的ALT水平和推定的非酒精性脂肪肝的变化。

患有肥胖症（BMI≥95分位数）或超重（BMI≥85分位数至<95分位数）且至少有一种体重相关的合并症的青少年（12至<18岁），在12周的生活方式干预磨合阶段后，以2:1的比例随机接受semaglutide 2.4毫克，每周一次（或最大耐受剂量）或安慰剂，共68周，外加生活方式干预。从基线到第68周的ALT变化是STEP TEENS试验中预先指定的次要终点。

总体而言，201名参与者被随机分配（semaglutide为134人，安慰剂为67人）。基线时，平均年龄为15.4岁，体重为107.5公斤，BMI为37.0公斤/平方米；62%为女性；38%有ALT升高（semaglutide组为42%，安慰剂组为30%）（相当于男性>25.8 U/L，女性>22. 1 U/L）；34%的人被认为患有非酒精性脂肪肝（semaglutide组37%，安慰剂组27%）（定义为BMI>85%，脂肪肝指数[FLI，一种基于BMI、腰围、甘油三酯和肝酶γ-谷氨酰转移酶的脂肪肝替代指数]为60或以上，ALT升高）。 基线的几何平均ALT水平为23 U/L，semaglutide和安慰剂组为20 U/L。与安慰剂相比，使用semaglutide的ALT从基线的变化明显更大（-18.1% vs. -1.1%）。在第68周，接受semaglutide治疗且体重减轻≥10%的参与者的平均ALT水平比基线水平有所下降，但体重减轻<10%的参与者则没有。

在推定为非酒精性脂肪肝的参与者中，semaglutide与安慰剂组的估计ALT变化分别为-15.5%和+10.6%。在基线ALT水平升高的参与者中，53.8% vs. 33.3%的人在第68周使用semaglutide vs. 安慰剂时水平正常。

报告肝脏相关不良事件的参与者，大部分是非严重的，在semaglutide 2.4毫克组（7.5%）比安慰剂（1.5%）高。这种不平衡主要是由随机化当天报告的事件（不是接触到semaglutide）和参与者中预先存在的肝脏疾病的事件造成的。

    关于司美格鲁肽

发现历史：

司美格鲁肽最早由丹麦制药公司诺和诺德（Novo Nordisk）开发。早在2009年，诺和诺德就开始研究GLP-1受体激动剂，并进行临床试验。在研究过程中，他们发现司美格鲁肽具有较长的半衰期，因此可以通过每周注射一次的方式给药，与其他需要每天注射的药物相比，更便于患者使用。

临床价值：

控制血糖：司美格鲁肽通过刺激胰岛素的分泌，抑制胰高血糖素的分泌，降低肝脏产糖，从而帮助调节血糖水平。

促进体重减轻：司美格鲁肽可以抑制食欲，减少摄食量，从而有助于患者减轻体重。

保护胰岛细胞：司美格鲁肽有保护胰岛细胞的作用，减少胰岛细胞的损伤和凋亡，延缓糖尿病的进展。

减少心血管事件：临床试验表明，司美格鲁肽可以降低心血管事件（如心脏病发作、中风）的风险，对心脏健康具有积极影响。

作用机制：

司美格鲁肽通过与胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体结合，模拟体内自然产生的GLP-1激素的作用。GLP-1是一种肠道激素，它在食物进入肠道后被释放，能够刺激胰岛细胞分分泌胰岛素，并抑制胰高血糖素的分泌。司美格鲁肽通过激活GLP-1受体，模拟GLP-1的作用。

    参考文献‍‍‍‍‍‍‍

1. Kelly, A.S., Arslanian, S., Hesse, D., Iversen, A.T., Körner, A., Schmidt, S., Sørrig, R., Weghuber, D. and Jastreboff, A.M. (2023), Reducing BMI below the obesity threshold in adolescents treated with once-weekly subcutaneous semaglutide 2.4 mg. Obesity (Silver Spring). Accepted Author Manuscript. https://doi.org/10.1002/oby.23808

2. Weghuber D, Barrett T, Barrientos-Pérez M, et al. STEP TEENS Investigators. Once-Weekly Semaglutide in Adolescents with Obesity. N Engl J Med. 2022 Dec 15;387(24):2245-2257. doi: 10.1056/NEJMoa2208601. Epub 2022 Nov 2. PMID: 36322838; PMCID: PMC9997064.