GPCR 新药开发：别构配体的结构研究及开发(2)

截至目前，在FDA批准上市的靶向GPCR家族成员的药物中，超过95%的药物的结合位点都是是内源性配体结合位点，也称为正构位点。

相对而言，在空间上与正构位点不同的配体结合位点，被称为别构位点。近年来，靶向GPCR别构位点的药物开发成为一个主要的趋势。

靶向别构位点的进行药物开发有一系列的优势，包括：

更好的靶向选择性：在GPCR成员中常有一个亚家族具有多个序列/结构高度相似的成员，如肾上腺素受体有的9个不同亚型。别构配体可能在一个特定的GPCR亚型上有更高的药物选择性。这是因为相对于正构位点而言，别构位点的氨基酸保守程度较低，正向别构调控剂(PAM)或负向别构调控剂(NAM)可能选择性结合在一个GPCR 亚型而不是其他亚型。

更有效地调节受体活性：从功能上讲，别构配体可能通过别构位点和正构位点的协同/拮抗作用，对受体的功能调控触及一个可饱和的极限。别构配体可能更好的和正构配体协同作用，更加准确、精细、有效地调控受体的功能，以更好地使药物适应其目标GPCR和疾病适应症，并可能减少与剂量有关的靶向副作用。

更好的时间和组织特异性：因为纯 "PAMs" 或 "NAMs" 保持静止状态，并且只在内源性激动剂出现的时间和地点发挥其作用。因为它们的作用是在神经递质或荷尔蒙释放的时候和地方释放时才发挥其作用。这有两个好处，一是利用与生理信号相关的静止时空模式，二是由于别构相互作用的互惠性质，为组织特异性效应提供了途径。在一个特定区域内，内源性激素水平越高，受体对别构药物就越敏感。

提供了为内源性配体施加偏向性信号的可能性：

来源于http://www.nature.com/

    C家族GPCR的别构调控剂

大多数C家族GPCR别构调控剂似乎在一个类似于A类正构位点的部位与受体的7TMD结合。因为C家族GPCR的正构位点位于膜外结构域，该别构调控位点为C家族GPCR的别构调控剂的开发提供了非常好的口袋。

来源于www.sciencedirect.com

mGlu家族是第一个被克隆的C类GPCRs，由八个成员组成。mGlu家族可分为三个亚组，第一组（mGlu1和mGlu5），第二组（mGlu2和mGlu3），以及第三组（mGlu4、mGlu6、mGlu7和mGlu8）。

mGlu1被认为是治疗癌症、慢性疼痛、精神分裂症、阿尔茨海默氏病、焦虑和自闭症等疾病的有效的治疗靶标。mGlu1的负向别构调控剂FIMT占据了经典的C家族GPCR的别构调节位点。

mGlu2作为治疗精神分裂症和抑郁症的药物靶点，已经引起了人们的关注。ADX55164是由Addex Therapeutics 公司开发的靶向mGlu2的正向别构调控剂。

mGlu5在整个大脑皮层、海马、纹状体、尾状核和阿肯色核中含量丰富，是参与情感、动机和认知的区域。减少mGlu5受体激活的负性别构调节剂正在进行临床试验，用于治疗脆弱的X综合症、抑郁症、焦虑症、偏头痛和运动障碍。

CaSR主要通过其在甲状旁腺和肾脏中的作用来调节钙的平衡，它被循环中的Ca2+激活，分别导致甲状旁腺激素分泌和肾小管Ca2+吸收的减少。CaSR是三种拟钙剂正向别构调节剂的临床靶标，cinacalcet、evocalcet和etelcalcetide，用于治疗继发性甲状旁腺功能亢进症和FHH1。

神经递质GABA通过激活GABAA离子通道和突触前和突触后GABAB受体，主要负责整个神经系统的突触抑制。GABAB激活后与下游的Gi/o类异源G蛋白相互作用，通过抑制腺苷酸环化酶和电压门控Ca2+通道，以及打开G蛋白偶联的内向纠正钾通道，导致神经元兴奋性长期下降。

GABAB信号的异常执行是导致一些神经精神疾病的原因，该受体是一系列疾病的有吸引力的药物靶点，包括药物成瘾、疼痛、癫痫、痉挛、焦虑和胃-食管反流疾病。