Akero Therapeutics 宣布efruxifermin与GLP-1R激动剂在NASH上的联用治疗
本周一 (23年6月5日) Akero Therapeutics 宣布，该公司IIb期SYMMETRY研究扩大队列的初步数据显示，候选药物efruxifermin与GLP-1R激动剂联用治疗，能安全而且有效地减少2型糖尿病和非酒精性脂肪性肝炎引起的肝纤维化患者的肝脏脂肪。
据报道，经过12周的治疗，接受efruxifermin和GLP-1R激动剂治疗的非酒精性脂肪性肝炎（NASH）患者的肝脏脂肪分数比基线下降了65%，而只接受GLP-1R激动剂治疗的对照组的肝脂肪减少10%，该治疗差异具有统计学意义。
临床前和临床数据表明，成纤维细胞生长因子21（FGF21）具有抗纤维化作用，通过改善代谢状态，被用于靶向治疗非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。Akero Therapeutics开发的Efruxifermin是一种人IgG1 Fc结构域与改良的人FGF21的融合蛋白（Fc-FGF21）。
Efruxifermin，原名AKR-001，是Akero公司治疗NASH的主要候选产品。Efruxifermin比大多数FGF21类似物作用时间长，半衰期为3-3.5天。据该公司报道，通过在肝脏中提供持续和平衡的FGF21信号，efruxifermin可以降低肝脏脂肪，缓解炎症，逆转纤维化，改善NASH的胰岛素敏感性和血脂水平。
“Efruxifermin的作用不仅仅是NASH，还能调节其他的代谢途径和细胞过程。它不仅能改善肝脏的代谢健康，而且似乎还能直接作用于抑制肝脏中纤维组织的沉积。” Akero Therapeutics CSO和联合创始人Tim Rolph说。
关于IIb期SYMMETRY
SYMMETRY是一项随机、双盲和安慰剂对照的研究，招募了200名2型糖尿病患者，他们因NASH而被活检证实为代偿性肝硬化。
在队列D中，只有使用GLP-1R激动剂至少90天的患者才有资格。队列D的主要目的是确定Akero公司主要资产的安全性和耐受性。结果显示，efruxifermin总体上具有良好的耐受性，其副作用情况与单独使用GLP-1R激动剂相当。
与候选药物相关的最常见的不良事件是1或2级腹泻、恶心、食欲增加和其他胃肠道影响。队列D没有检测到药物相关的严重毒副作用。
该公司预计将在2023年第四季度获得SYMMETRY的最终结果，并将在今年下半年启动SYNCHRONY三期试验。
关于Akero Therapeutics
Akero Therapeutics总部设在南旧金山，是一家临床阶段的生物技术公司，为患有严重代谢性疾病的患者开发变革性的治疗方法，这些疾病的特点是医疗需求得不到满足，包括NASH。
Akero公司的Efruxifermin被设计为提供方便的每周一次的皮下给药。EFX目前正在两个2b期临床试验中进行评估：HARMONY研究用于肝硬化前NASH患者（F2-F3纤维化），SYMMETRY研究用于肝硬化NASH患者（F4纤维化，有代偿）。Efruxifermin还在SYMMETRY研究的扩展队列中进行评估，比较Efruxifermin与安慰剂在加入现有GLP-1受体激动剂后对肝硬化前NASH（F1-F3纤维化）和2型糖尿病患者的安全性和耐受性。
关于NASH
NASH是NAFLD（非酒精性脂肪肝）的一种严重形式，估计影响1700万美国人。NASH的特点是脂肪在肝脏中过度堆积，对肝细胞造成压力和损伤，导致炎症和纤维化，可发展为肝硬化、肝衰竭、癌症并最终死亡。目前还没有批准的治疗方法，NASH是美国和欧洲增长最快的肝脏移植和肝癌的原因。
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靶向NASH的药物开发升温
几周前，总部位于新泽西州的Hepion Pharmaceuticals公司声称，该公司的ALTITDE-NASH研究的早期数据显示， Rencofilstat对晚期患者（3期或以上纤维化）的生理性肝功能和关键的非酒精性脂肪性肝炎（NASH）生物标志物有改善。在250毫克的剂量下，
Hepion公司的口服候选药物rencofilstat导致疾病严重程度指数大幅下降1.62点，该指数衡量NASH的肝功能和生理状况。Hepion Pharmaceuticals公司的股票也因此从23年初到5月底已经上涨了166.9%，而整个行业的跌幅为6.5%。
“Rencofilstat是一款环肽类抑制剂，能特异性地与环孢素异构酶结合，并抑制环孢素的功能，其效力是已知的所有环孢素抑制剂中最高的（Ki=1 nM）。Rencofilstat的多效作用是由于体内存在多种环孢素异构体并参与许多生物过程。Rencofilstat持续减少NASH相关的纤维化，多种环孢素介导的机制可能促成了这种效果。抗纤维化活性是Rencofilstat的一个重要优势，因为许多正在开发的NASH药物主要针对NASH早期阶段的脂肪变性调节机制。”
然而，不久前，FDA的胃肠道药物咨询委员会强烈反对Intercept Pharmaceuticals的obeticholic acid作为NASH引起的肝硬化前纤维化的治疗方法。
激烈的NASH市场角逐
根据Back Bay Life Science Advisors 2020年底发布的NASH 调研报告，全球NASH市场预计到2030年将达到平均每年130亿美元。
该团队分析了准备改变NASH市场的第一波候选药物（临床第三阶段），同时也研究了最有前途的第二波药物（临床第二阶段），其中许多药物已经在公布的数据中证明了其安全性和/或疗效的改善。
截至2020年6月，NASH管道的第一波药物拥有54个临床候选药物，由47家公司开发，正在评估29种不同的作用机制，由此可见该领域的竞争与分化现象。